Статистические подходы к установлению биоэквивалентности

Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence

I. Введение

Настоящее руководство содержит рекомендации для спонсоров и заявителей, намеревающихся (до или после регистрации) использовать критерии эквивалентности в анализе исследований биоэквивалентности (БЭ) in vivo или in vitro для целей досье исследуемых новых лекарств (IND), досье новых лекарств (NDA) и сокращенных досье новы лекарств (ANDA) и внесении изменений в досье. В настоящем руководстве рассматриваются три подхода к определению БЭ: в среднем, популяционный и индивидуальный. В нем освещаются способы использования каждого из выбранных подходов. Настоящее руководство заменяет предыдущее руководство FDA («Статистические процедуры исследований биоэквивалентности с использованием стандартного перекрестного дизайна с двумя препаратами»), изданное в июле 1992 г.

II. Справочные сведения

A. Общие

Требования к подаче данных по биодоступности (БД) и БЭ в рамках NDA, ANDA и внесении изменений в досье, определения БД и БЭ, виды исследований in vivo, надлежащих для измерения БД и установления БЭ содержатся в части 320 раздела 21 Свода федеральных регламентов (Code of Federal Regulations, CFR). Настоящее руководство содержит рекомендации по выполнению положений части 320 для всех лекарственных препаратов.

Биоэквивалентность, представляющая собой относительную биодоступность, включает сопоставление исследуемого препарата (T) и препарата сравнения (R), при этом в зависимости от проводимого сравнения в качестве T и R могут выступать лекарственная форма, которая поступит в оборот, и материал, используемый в клинических исследованиях; воспроизведенное лекарство и списочное лекарство сравнения; лекарственный препарат, измененный после регистрации, и неизмененный лекарственный препарат соответственно. Несмотря на то что БД и БЭ тесно связаны, сравнения в рамках исследования БЭ, как правило, основываются на (1) критерии, (2) доверительном интервале для этого критерия и (3) заранее установленной границе БЭ. К исследованиям БЭ также прибегают при расширении линейки препаратов, например, за счет дополнительных дозировок, новых лекарственных форм (например, переходе с немедленного высвобождения на пролонгированное) и новых путей введения. В таких случаях в целях определения БЭ допускается использовать подходы, описанные в настоящем руководстве. Общие подходы, рассматриваемые в настоящем руководстве, также могут быть полезны при оценке фармацевтической эквивалентности и определении эквивалентности в рамках исследований клинической фармакологии и других областях.

B. Статистические

В руководстве по Статистическим процедурам исследований биоэквивалентности с использованием стандартного перекрестного дизайна с двумя препаратами от июля 1992 г. (руководство от 1992 г.) CDER рекомендовал, чтобы в рамках стандартного дизайна исследования БЭ in vivo препараты T и R однократно или многократно назначались здоровым добровольцам по-отдельности, со случайным распределением в одну из двух возможных последовательностей назначения лекарственных препаратов. Руководство от 1992 г. также рекомендует, чтобы статистический анализ фармакокинетических параметров, например, площади под кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax), основывался на процедуре, состоящей из двух односторонних тестов в целях установления сопоставимости средних значений фармакокинетических параметров, определяемых после применения препаратов T и R. Этот подход именуется биоэквивалентностью в среднем и включает расчет 90 %-ного интервала для отношения средних значений (популяционных геометрических средних) параметров препаратов T и R. В целях подтверждения биоэквивалентности рассчитанный доверительный интервал не должен выходить за пределы границы эквивалентности, определяемых обычно как 80–125 % для отношения средних препаратов[1]. Помимо этого общего подхода, в руководстве от 1992 г. содержатся специальные рекомендации по (1) логарифмическому преобразованию фармакокинетических данных, (2) методам оценки эффектов последовательности и (3) методам оценки выбросов (outlier data).

Несмотря на то что в целях сравнения параметров БД в большинстве исследований БЭ рекомендуется использовать БЭ в среднем, в настоящем руководстве описываются два новых подхода, называемых популяционной и индивидуальной биоэквивалентностью. В некоторых случаях для анализа исследований БЭ in vitro и in vivo целесообразно использовать эти новые подходы[2]. Подход БЭ в среднем основывается лишь на сравнении популяционных средних искомых параметров БЭ, а не соответствующих дисперсий препаратов T и R. Метод «БЭ в среднем» не предполагает оценку дисперсии взаимодействия субъект–препарат, т.е. вариации различия между средними параметров для T и R среди субъектов. В противоположность подходы популяционной и индивидуальной БЭ включают сравнения как средних, так и соответствующих дисперсий. Подход популяционной БЭ оценивает внутрииндивидуальную вариабельность препаратов T и R, а также взаимодействие субъект–препарат.

 


[1] В отношении широкого круга лекарств в качестве критерия средней БЭ выбрана граница БЭ, равная 80–125 % для отношения средних препаратов. В целом граница БЭ, равная 80–125 % основывается на клиническом допущении, что исследуемый препарат с параметрами БД, находящимися вне этого диапазона, не должен вводиться в оборот.

[2] Дополнительные рекомендации по исследованиям in vivo представлены в руководстве FDA для отрасли по Исследованиям биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для приема внутрь, «Общие положения». Дополнительные рекомендации по исследованиям in vitro будут представлены в руководстве FDA для отрасли по Исследованиям биодоступности и биоэквивалентности аэрозолей назальных и спреев назальных местного действия, после его утверждения.

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.
Купить русскую версию
Войти
8000

переведенный документ

  • 87 скачиваний
  • 08.12.2017 последняя редакция

Для покупки напишите нам на sales@pharmadvisor.ru.

Укажите в письме код этого документа (Статистические подходы к установлению биоэквивалентности) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы
Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе несколько полноценных документов. Скачайте их по этой ссылке.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на info@pharmadvisor.ru

Тип документа

Руководство

Организация
Страниц в документе

30 страниц

Дата первого принятия

01.01.2001

Дата пересмотра

01.01.2001

Скачать оригинал