Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (ICH M3)

Guidance on Nonclinical Safety Studies for The Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2)

1. Введение

1.1 Цели руководства

Целью настоящего документа является введение международных стандартов для осуществления и ускорения гармонизации доклинических исследований безопасности, необходимых для проведения клинических исследований определенного характера и продолжительности, а также для регистрации лекарственных препаратов.

Гармонизация руководства по доклиническому изучению безопасности поможет определить действующие стандарты и уменьшить вероятность возникновения существенных различий между регионами.

Настоящее руководство должно способствовать своевременному проведению клинических исследований, сокращению использования лабораторных животных в соответствии с принципами 3R (reduce/refine/replace, сокращение/улучшение/замена) и сокращению использования других ресурсов при разработке лекарств. Необходимо учитывать возможность использования новых альтернативных in vitro методов оценки безопасности. Указанные методы, при их надлежащей валидации и принятии всеми уполномоченными органами ICH, могут заменить собой текущие стандартные методы.

Настоящее руководство поощряет безопасную, этичную разработку и внедрение новых лекарственных препаратов.

1.2 Справочные сведения

Рекомендации настоящего пересмотренного руководства составлены для гармонизации доклинических исследований безопасности, направленных на обоснование проведения клинической разработки на различных ее этапах между Европейским союзом (ЕС), Японией и США. Настоящее руководство отражает консенсус, достигнутый в отношении вида и продолжительности доклинических исследований безопасности и сроков их проведения в качестве обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.

1.3 Сфера применения

Доклиническая оценка безопасности для регистрации лекарственных препаратов обычно предусматривает проведение фармакологических исследований, исследований общетоксических свойств, токсикокинетических и доклинических фармакокинетических исследований, исследований репродуктивной токсичности, исследований генотоксичности, а также — в отношении лекарств, вызывающих особые опасения или предназначенных для длительного применения, — оценку канцерогенного потенциала. Необходимость проведения других доклинических исследований в целях оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и склонности к возникновению лекарственной зависимости следует определять в индивидуальном порядке. В настоящем руководстве отражена взаимосвязь между необходимостью проведения доклинических исследований безопасности и проведением клинических исследований у человека.

Настоящий документ распространяется на ситуации, стандартно возникающие в ходе разработки лекарств, его следует рассматривать в качестве общих рекомендаций по их разработке. Планирование и дизайн доклинических исследований безопасности и клинических исследований у человека должны основываться на подходе, удовлетворительном с научной и этической точек зрения.

Соответствующие исследования безопасности биотехнологических препаратов (ссылка 1) необходимо проводить, руководствуясь ICH S6. В случае таких препаратов ICH M3(R2) содержит рекомендации только в отношении сроков проведения доклинических исследований в зависимости от фазы клинической разработки.

Лекарственные препараты, разрабатываемые для лечения жизнеугрожающих и серьезных заболеваний (например, распространенного рака, резистентной ВИЧ-инфекции, состояний, обусловленных врожденной ферментативной недостаточностью), не имеющих эффективной терапии, в целях оптимизации и ускорения их разработки также требуют индивидуального подхода как к токсикологической оценке, так и клинической разработке. В этих случаях, а также в отношении препаратов на основе инновационных терапевтических методов (например, малая интерферирующая РНК (siRNA)) и адъювантов вакцин, определенные исследования могут быть сокращены, отсрочены, опущены или добавлены. Необходимо следовать руководствам ICH по отдельным группам препаратов при их наличии.

1.4 Общие принципы

Разработка лекарственного препарата — это поэтапный процесс, предусматривающей оценку данных об их эффективности и безопасности как у животных, так и у человека. К целям доклинической оценки безопасности, как правило, относятся установление характеристик токсического действия в отношении органов-мишеней, зависимости от дозы, зависимости от экспозиции, а также, в соответствующих случаях, потенциальной обратимости. Эти сведения используют для определения начальной безопасной дозы и диапазона доз в исследованиях у человека, а также для определения параметров для клинического мониторинга на предмет потенциальных нежелательных эффектов. Доклинические исследования безопасности, несмотря на их, как правило, ограниченный характер в начале клинической разработки, должны быть достаточными для описания потенциальных нежелательных эффектов, которые могут возникнуть в условиях обосновываемого клинического исследования.

Клинические исследования у человека проводятся в целях изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата, начиная с относительно низкой системной экспозиции у небольшого числа субъектов. За ними следуют клинические исследования, в которых экспозиция лекарственного препарата увеличивается, как правило, за счет продолжительности применения и (или) размера популяции пациентов. Клинические исследования следует расширять по результатам подтверждения достаточной безопасности в ранее проведенном(ых) клиническом(их) исследовании(ях), также и на основании дополнительных доклинических данных по безопасности, которые становятся доступными по мере продвижения клинической разработки.

Серьезные нежелательные клинические и доклинические эффекты могут повлиять на продолжение клинической разработки. В целях определения целесообразности проведения и дизайна дополнительных доклинических и (или) клинических исследований эти данные необходимо рассматривать в рамках общего плана клинической разработки.

Клинические исследования проводятся по фазам, которые в разных регионах имеют различные названия. В настоящем документе в основном используется терминология, приведенная в руководстве ICH E8 (ссылка 2). Вместе с тем, поскольку наблюдается устойчивая тенденция к объединению фаз клинической разработки, в настоящем документе требования к доклиническим исследованиям в некоторых случаях определяются характером клинических исследований, а также характеристиками включаемых субъектов.

1.5 Выбор максимальных доз в исследованиях общетоксических свойств

Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследованиях, как правило, можно в достаточной степени охарактеризовать при введении доз в диапазоне вплоть до максимально переносимой дозы (MTD). Устанавливать MTD в каждом исследовании не требуется. К другим подходящим предельным дозам относятся дозы, обеспечивающие высокие кратные экспозиции или насыщение экспозиции либо использование максимальной достижимой дозы (MFD). Эти предельные дозы (дополнительно см. ниже и на рис. 1) позволяют избежать использование у животных тех доз, которые не представляют дополнительной ценности для прогнозирования клинической безопасности. Эти рекомендации согласуются с таковыми в отношении дизайна исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены предельные дозы и (или) экспозиции (ссылки 3 и 4).

Предельные дозы для исследований острой, субхронической и хронической токсичности, равные 1000 мг/кг/сут для грызунов и негрызунов, признаны соответствующими во всех случаях, за исключением обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, если доза 1000 мг/кг/сутки не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а клиническая доза превышает 1 г/сут, то дозы в токсикологических исследованиях следует ограничить 10-кратным превышением экспозиции или дозой, равной 2000 мг/кг/сут, либо MFD, в зависимости от того, которая меньше. В тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сут ниже клинической экспозиции, может потребоваться увеличение дозы вплоть до MFD.

Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение экспозиции (обычно определяемой по групповому среднему значению AUC [см. примечание 1] исходного лекарства или фармакологически активной молекулы пролекарства) по отношению к системной клинической экспозиции, как правило, также приемлемы в качестве максимальной дозы в исследованиях острой токсичности и токсичности с многократным введением у всех видов животных.

Для обоснования клинических исследований III фазы в Соединенных Штатах необходимо, как правило, определить дозолимитирующую токсичность, по меньшей мере, на одном виде животных с предельной дозой, обеспечивающей 50-кратное превышение экспозиции. В противном случае рекомендуется провести одномесячное или более длительное исследование на одном виде животных с предельной дозой, равной 1000 мг/кг, MFD или MTD, в зависимости от того, которая меньше. Вместе с тем, в отдельных случаях такое исследование может не потребоваться, если в исследовании с меньшей продолжительностью установлена дозолимитирующая токсичность в дозах, превышающих дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение экспозиции.

Если в исследование общетоксических свойств включаются конечные точки генотоксичности, то подходящую максимальную дозу необходимо выбирать на основании MFD, MTD или предельной дозы, равной 1000 мг/кг/сут.

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.
Купить русскую версию
Войти
9100

переведенный документ

  • 43 скачиваний
  • 31.03.2018 последняя редакция

Для покупки напишите нам на sales@pharmadvisor.ru.

Укажите в письме код этого документа (Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (ICH M3)) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы
Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе несколько полноценных документов. Скачайте их по этой ссылке.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на info@pharmadvisor.ru

Тип документа

Руководство

Организация
Страниц в документе

29 страниц

Дата первого принятия

16.07.1997

Дата пересмотра

11.06.2009

Скачать оригинал