Сведения о зависимости доза–ответ для обоснования регистрации лекарств (ICH E4)

Dose-response Information to Support Drug Registration E4

I. Введение

Назначение сведений о зависимости доза–эффект

Для безопасного и эффективного применения лекарств у отдельных пациентов необходимо знать зависимость между дозой, концентрацией лекарства в крови и клиническим эффектом (эффективностью и нежелательными явлениями) необходимо. Эти сведения способствует определению соответствующей начальной дозы, наилучший способ ее коррекции у отдельного пациента и дозы, превышение которой не приведет к дополнительной пользе или обусловит развитие неприемлемых нежелательных реакций. Сведения о зависимости доза–концентрация, концентрация– и (или) доза–эффект используется для составления рекомендаций по дозированию и применению в информации о лекарственном препарате. Кроме того, знание зависимости доза–эффект может служить экономическим подходом к глобальной разработке лекарства, позволяя разным уполномоченным органам выносить решение о регистрации на основании общей базы данных.

Исторически сложилось, что лекарства регистрировались в дозах, которые позже признавались избыточными (т.е. дозах, превышавших плато кривой доза–эффект по желаемому эффекту), являясь в некоторых случаях причиной нежелательных последствий (например, гипокалиемии и иных метаболических нарушений, обусловленных применением тиазидоподобных диуретиков при артериальной гипертензии). Ситуация улучшилась, когда стали пытаться определять наименьшую дозу, оказывающую явный положительный эффект, или максимальную дозу, превышение которой не приводит к дополнительной пользе, однако для точного определения таких доз до настоящего времени рекомендаций по планированию исследований отсутствовали. Более того, согласно новым данным, концепции минимальной эффективной дозы и максимальной полезной дозы не полностью учитывают индивидуальные различия и не позволяют сравнить желательные эффекты и нежелательные реакции, возникающие при различных дозах. При любой дозе в различном соотношении возникают желательные эффекты и нежелательные реакции, при этом не всегда удается выявить оптимальную для всех пациентов дозу.

Использование сведений о зависимости доза–эффект при выборе доз

Наиболее ценным при выборе стартовой дозы лекарства является знание формы и расположения популяционной (групповой) средней кривой доза–эффект для желательных эффектов и нежелательных реакций. При выборе дозы необходимо руководствоваться указанными выше сведениями и решением об относительной важности желательных эффектов и нежелательных реакций. Например, если диапазоны доз желательных и нежелательных эффектов лекарства достаточно отстоят друг от друга или быстро прогрессирующее заболевание требует немедленного начала эффективной терапии, целесообразно назначать относительно высокие начальные дозы (расположенные на плато кривой доза–эффект эффективности или близко к нему). Вместе с тем, если диапазоны доз желательных и нежелательных эффектов лекарства различаются несущественно, применение высокой начальной дозы не рекомендуется. В таких случаях наилучшим вариантом является применение наиболее низкой дозы, вызывающей клинически значимый эффект хотя бы у части пациентов, с последующим постепенным ее повышением до хорошо переносимой. На выбор начальной дозы также может оказывать влияние потенциальная межиндивидуальная вариабельность фармакодинамических эффектов при определенной концентрации лекарственного препарата в крови или ожидаемые межиндивидуальные фармакокинетические различия, которые могут быть обусловлены нелинейной кинетикой, метаболическим полиморфизмом или высокой вероятностью возникновения фармакокинетических лекарственных взаимодействий. В таких случаях назначение более низкой начальной дозы позволяет защитить пациентов, у которых концентрация лекарственного препарата в крови достигает высоких значений. Вполне вероятно, что руководствуясь различным восприятием отношения пользы к риску, разные врачи и даже разные уполномоченные органы на основании одних и тех же данных выберут разные начальные дозы, способы ее подбора и максимальные рекомендуемые дозы. Надежные данные о зависимости доза–эффект позволяют принимать такие решения.

При коррекции дозы у отдельного пациента по результатам полученного ответа на начальную дозу наиболее ценными сведениями являются формы индивидуальных кривых доза–эффект, которые, как правило, не тождественны популяционной (групповой) средней кривой доза–эффект. В связи с этим дизайны исследований, позволяющие определить индивидуальные кривые доза–эффект, могут служить источником ценных данных при подборе дозы, однако опыт использования таких дизайнов и анализа результатов таких исследований ограничен.

При использовании сведений о зависимости доза–эффект необходимо выявить (насколько это возможно) факторы, влекущие за собой различия в фармакокинетике лекарств между разными субъектами, включая демографические факторы (например, возраст, пол, раса), сопутствующие заболевания (например, почечная или печеночная недостаточность), диета, сопутствующая терапия или индивидуальные особенности (например, масса тела, телосложение, применение других лекарств, метаболические различия).

Использование данных о зависимости концентрация–эффект

Если безопасное и эффективное применение лекарства возможно только при наблюдении за его концентрацией в крови, то ценность сведений о зависимости концентрация–эффект очевидна. В остальных случаях определение зависимости концентрация–эффект нередко не требуется, однако такие данные представляют ценность для определения величины клинических последствий, 1) обусловленных фармакокинетическими различиями, в частности, вследствие лекарство–заболевание (например, почечной недостаточности) или лекарственных взаимодействий или 2) в целях оценки влияния измененной фармакокинетики, обусловленной новой лекарственной формой (например, лекарственные препараты с пролонгированным высвобождением) или новыми режимами дозирования без представления дополнительных клинических данных, если таковое допускается уполномоченным органом. Проспективные рандомизированные исследования зависимости концентрация–эффект играют ключевую роль при определении терапевтического «окна», требующего мониторинга концентрации, а также представляют ценность при высокой фармакокинетической вариабельности между пациентами. В этом случае определение зависимости концентрация–эффект, в принципе, возможно в рамках проспективного исследования на меньшем числе субъектов, чем того потребовало бы определение зависимости доза–эффект в стандартном исследовании доза–эффект. Следует отметить, что сбор данных о зависимости доза–эффект не влечет за собой необходимого мониторинга терапевтической концентрации лекарства в крови для его правильного применения. Зависимость концентрация–эффект поддается преобразованию в зависимость доза–эффект. С другой стороны, если зависимость между концентрацией и наблюдаемыми явлениями (например, нежелательным или желательным фармакологическим эффектом) установлена, подбор дозы можно вести по ответу пациента без дальнейшей необходимости мониторинга концентрации в крови. Данные о зависимости концентрация–эффект также позволяют подобрать дозы (основываясь на диапазоне концентраций, которые будут достигнуты при их применении), которые, вероятнее всего, приведут к удовлетворительному ответу.

Затруднения, обусловленные дизайнами по подбору дозы

Дизайн исследования, широко применяемый для подтверждения эффективности, основан на подборе дозы, позволяющей достичь определенной конечной точки эффективности или безопасности. Такие дизайны с целью подбора дозы в отсутствие подробного анализа, как правило, неинформативны для установления зависимости доза–эффект. Во многих исследованиях проявляется тенденция к самопроизвольному улучшению с течением времени, которую нелегко распознать вследствие повышенного ответа на высокие дозы или кумуляции лекарства. Все это ведет к стремлению выбирать в качестве рекомендуемых наивысшие дозы, использованные в исследовании, которые при этом хорошо переносились. Согласно ретроспективным данным, такой подход зачастую приводил к выбору дозы, которая превышала действительно необходимую, обуславливая повышенную частоту возникновения нежелательных реакций, например, при высоких дозах диуретиков, применявшихся при артериальной гипертензии. В некоторых случаях, особенно при необходимости быстрого достижения эффекта, подход, основанный на подборе наивысшей переносимой дозы, является допустимым, поскольку он, как правило, требует минимального количества пациентов. Например, зидовудин был впервые зарегистрирован для лечения пациентов со СПИД по результатам исследований его применения в высоких дозах; впоследствии было показано, что более низкие дозы равно эффективны, но гораздо лучше переносятся. Ввиду экстренной необходимости введения первой эффективной терапии против ВИЧ отсутствие данных о зависимости доза–эффект было приемлемым (при условии последующего сбора дополнительных пострегистрационных данных), однако в менее срочных ситуациях проведение таких исследований обязательно.

Взаимодействие между зависимостью доза–эффект и временем

Выбор индивидуальной дозы нередко тесно связан с частотой применения лекарственного препарата. Если интервал дозирования по сравнению с периодом полувыведения лекарства длиннее, в целом, такой интервал необходимо подбирать, руководствуясь фармакодинамическими соображениями. Например, допускается сравнивать длительный интервал дозирования с такой же дозой при более дробном режиме, следя, если целесообразно, за сохранением желательного эффекта на протяжении всего интервала и нежелательными явлениями, которые могут возникать при максимальных концентрациях в крови. Внутри одного интервала дозирования зависимость доза–эффект при максимальной концентрации и по мере снижения концентрации может отличаться и зависеть от выбранного интервала дозирования.

В исследованиях зависимости доза–эффект в числе прочего необходимо учитывать время. Продолжительность исследования определенной дозы должна быть достаточной, чтобы полностью проявились эффекты лекарственного препарата, независимо от того, обусловлены ли отсроченные эффекты фармакокинетическими или фармакодинамическими факторами. Зависимость доза–эффект может отличаться в зависимости от применения лекарственного препарата утром или вечером. К тому же зависимость доза–эффект на ранних этапах лечения может не совпадать с таковой в ходе последующей поддерживающей терапии. Эффект также может зависеть от кумулятивной дозы (а не суточной дозы), продолжительности экспозиции (например, тахифилаксия, привыкание, гистерезис) или зависеть от приема пищи.

 

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.
Купить русскую версию
Войти
5500

переведенный документ

  • 61 скачиваний
  • 03.07.2018 последняя редакция

Для покупки напишите нам на sales@pharmadvisor.ru.

Укажите в письме код этого документа (Сведения о зависимости доза–ответ для обоснования регистрации лекарств (ICH E4)) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы
Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе несколько полноценных документов. Скачайте их по этой ссылке.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на info@pharmadvisor.ru

Тип документа

Руководство

Организация
Страниц в документе

13 страниц

Дата первого принятия

10.03.1994

Дата пересмотра

10.03.1994

Скачать оригинал