Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарственными препаратами для медицинского применения (ICH S7B)

The Non-clinical Evaluation of The Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals S7B

1. Введение

Оценка влияния лекарственных препаратов на реполяризацию желудочков и аритмогенный риск является предметом активных изысканий. В будущем, по мере накопления данных (доклинических и клинических) они будут обобщены, а настоящее руководство может быть пересмотрено.

1.1 Цель руководства

В настоящем руководстве описывается стратегия доклинической оценки способности исследуемого вещества замедлять реполяризацию желудочков. Настоящее руководство содержит сведения о доклинических методах изучения и интегральной оценке риска.

1.2 Справочные сведения

Интервал QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца T) на электрокардиограмме (ЭКГ) — это мера длительности деполяризации и реполяризации желудочков. Удлинение интервала QT может быть как врожденным, так и приобретенным (например, лекарственно обусловленным). При замедлении реполяризации желудочков и удлинении интервала QT повышается риск желудочковых тахиаритмий, включая пируэтную тахикардию (torsade de pointes), особенно в сочетании с другими факторами риска (например, гипокалиемией, органическими заболеваниями сердца, брадикардией). В связи с этим уделяется большое внимание потенциальному аритмогенному эффекту лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

Реполяризация желудочков, определяемая как длительность потенциала действия миокарда, — сложный физиологический процесс. Это совокупный результат деятельности ряда мембранных ионных каналов и транспортеров. В физиологических условиях функции этих ионных каналов и транспортеров сильно взаимосвязаны. На активность каждого ионного канала и транспортера влияют множество факторов, включая внутриклеточную и внеклеточную концентрацию ионов, мембранный потенциал, межклеточное электрическое взаимодействие, ритм сердца и активность автономной нервной системы (перечень не исчерпывающий). Также важны метаболическое состояние (например, кислотно-основное) и расположение и вид кардиомиоцитов. Потенциал действия желудочков человека состоит из пяти последовательных фаз:

  • фаза 0. Пик потенциала действия преимущественно обусловлен быстрым кратковременным входящим током Na+ (INa) через Na+-каналы;
  • фаза 1. Снижение пика потенциала действия и ранняя фаза реполяризации происходят за счет инактивации Na+-каналов и кратковременного выходящего тока K+ (Ito) через K+-каналы;
  • фаза 2. Плато потенциала действия отражает баланс между входящим током Ca2+ (ICa) через Ca2+-каналы L-типа и выходящими реполяризующими K+-токами;
  • фаза 3. Устойчивый нисходящий ход потенциала действия и поздняя фаза реполяризации происходят за счет выходящего тока K+ (IKr и IKs) через K+-каналы задержанного выпрямления.
  • фаза 4. Потенциал покоя поддерживается за счет входящих выпрямляющих K+-токов (IK1).

Удлинение потенциала действия может происходить за счет сниженной инактивации входящих Na+— или Ca2+-токов, повышенной активации Ca2+-тока или замедления одного или нескольких выходящих K+-токов. Быстро и медленно активирующиеся компоненты калиевого тока задержанного выпрямления (IKr и IKs), по всей вероятности, играют наиболее важную роль в определении длительности потенциала действия и, таким образом, интервала QT. Ген hERG (humanether-a-go-go-relatedgene) и ген KvLQT1 кодируют формирующие поры белки KCNH2 и KCNQ1, которые, как считается, представляют -субъединицу калиевых каналов человека, отвечающих за IKr и IKs соответственно. Указанные белки -субъединицы могут образовывать гетеро-олигомерные комплексы со вспомогательными -субъединицами (продуктами генов MiRP и MinK), которые, предположительно, модулируют пропускные свойства белков каналов. Наиболее распространенным механизмом удлинения интервала QT лекарственными препаратами является ингибирование калиевого тока задержанного выпрямления, отвечающего за IKr.

1.3 Сфера применения

Настоящее руководство расширяет и дополняет руководство ICH «Исследования фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения» (ICH S7A). Настоящее руководство распространяется на новые химические соединения, которые предполагается применять у человека, и в определенных случаях зарегистрированные лекарственные препараты (например, если в связи с новыми нежелательными клиническими явлениями, новой популяцией пациентов или новым путем введения возникают ранее не разрешенные затруднения). Условия, при которых исследования не требуются, описаны в ICH S7A.

1.4 Общие принципы

Принципы и рекомендации, описанные в ICH S7A, справедливы и для исследований, проводимых в соответствии с настоящим руководством. Исследования IKr in vitro и интервала QT in vivo, описанные в разделе 2.3.1 и 2.3.2, осуществляемые согласно регуляторным требованиям, должны проводиться в соответствие с GLP. Последующие исследования, описанные в разделе 2.3.5, должны максимально возможно соответствовать требованиям GLP.

Исследования in vitro и in vivo являются взаимодополняющими, поэтому, руководствуясь текущими представлениями, необходимо проводить оба вида исследований.

В зависимости от фармакодинамического, фармакокинетического профилей и профиля безопасности исследуемого вещества необходимо индивидуализировать исследовательский подход и подтверждение риска.

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.
Купить русскую версию
Войти
3500

переведенный документ

  • 44 скачиваний
  • 19.05.2018 последняя редакция

Для покупки напишите нам на sales@pharmadvisor.ru.

Укажите в письме код этого документа (Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарственными препаратами для медицинского применения (ICH S7B)) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы
Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе несколько полноценных документов. Скачайте их по этой ссылке.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на info@pharmadvisor.ru

Билингва
Тип документа

Руководство

Организация
Страниц в документе

11 страниц

Дата первого принятия

12.05.2005

Дата пересмотра

12.05.2005

Скачать оригинал