Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения (ICH S7B)

The Non-clinical Evaluation of The Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals S7B

 

1. Введение

Оценка влияния лекарств на реполяризацию желудочков и аритмогенный риск является предметом активного изучения. После получения дополнительных данных (доклинических и клинических) в будущем они подвергнуться оценке, а настоящее руководство может быть пересмотрено.

1.1 Цель руководства

Настоящее руководство описывает стратегию доклинических испытаний для оценки потенциала испытуемого вещества замедлять реполяризацию желудочков. Настоящее руководство содержит сведения о доклинических анализах и интегральной оценке риска.

1.2 Справочные сведения

Интервал QT (время от начала комплекса QRS до конца зубца T) на электрокардиограмме (ЭКГ) — это мера длительности деполяризации и реполяризации желудочков. Удлинение интервала QT может врожденным или приобретенным (например, лекарственно обусловленным). При замедлении реполяризации желудочков и удлинении интервала QT повышается риск желудочковых тахиаритмий, включая пируэтную тахикардию, особенно в сочетании с другими факторами риска (например, гипокалиемией, органическими заболеваниями сердца, брадикардией). В связи с этим уделяется большое внимание потенциальным аритмогенным эффектам лекарств, связанных с удлинением интервала QT.

Реполяризация желудочков, определяемая по длительности потенциала действия миокарда, — это сложный физиологический процесс. Это совокупный результат работы многих мембранных ионных каналов и переносчиков. В физиологических условиях функции указанных ионных каналов и переносчиков сильно взаимозависимы. На активность каждого ионного канала или переносчика влияют множество факторов, включая внутриклеточную и внеклеточную концентрацию ионов, мембранный потенциал, межклеточное электрическое взаимодействие, ритм сердца и активность автономной нервной системы, но не ограничиваясь ими. Также важны метаболическое состояние (например, кислотно-основный баланс) и расположение и вид кардиомиоцита. Потенциал действия желудочков человека состоит из пяти последовательных фаз:

 фаза 0: нарастание потенциала действия главным образом обусловлено быстрым транзиторным входящим током Na+ (INa) через Na+-каналы;

 фаза 1: прекращение нарастания потенциала действия и фаза ранней реполяризации происходят за счет инактивации Na+-каналов и транзиторного выходящего тока K+ (Ito) через K+-каналы;

 фаза 2: плато потенциала действия отражает баланс между входящим током Ca2+ (ICa) через Ca2+-каналы L-типа и выходящими реполяризующими K+-токами;

 фаза 3: устойчивый нисходящий ход потенциала действия и фаза поздней реполяризации происходят за счет выходящего тока K+ (IKr и IKs) через K+-каналы задержанного выпрямления;

 фаза 4: потенциал покоя поддерживается за счет входящего выпрямляющего K+-тока (IKi).

Удлинение потенциала действия может происходить из-за сниженной инактивации входящих Na+— или Ca2+-токов, повышенной активации Ca2+-тока или ингибирования одного либо нескольких выходящих K+-токов. Быстро и медленно активирующиеся компоненты калиевого тока задержанного выпрямления (IKr и IKs), видимо, играют наиболее важную роль в определении продолжительности потенциала действия и, таким образом, интервала QT. Ген hERG (human ether-a-go-go-related gene) и ген KvLQT1 кодируют порообразующие белки KCNH2 и KCNQ1, которые предположительно представляют -субъединицу калиевых каналов человека, отвечающих за IKr и IKs соответственно. Указанные -субъединичные белки могут образовывать гетеро-олигомерные комплексы со вспомогательными -субъединицами (т. е. продуктами генов MiRP и MinK), которые, видимо, модулируют пропускные свойства белков каналов. Наиболее распространенным механизмом удлинения интервала QT лекарствами является ингибирование калиевого тока задержанного выпрямления, отвечающего за IKr.

1.3 Сфера применения

Настоящее руководство расширяет и дополняет руководство ICH «Исследования фармакологической безопасности лекарств для медицинского применения» (ICH S7A). Настоящее руководство применяется к новым химическим сущностям для медицинского применения и продаваемым лекарствам в соответствующих случаях (например, если нежелательные клинические явления, новая популяция пациентов или новый путь введения вызывает опасения, не снятые ранее). Условия, при которых исследования не требуются, описаны в ICH S7A.

1.4 Общие принципы

Принципы и рекомендации, описанные в ICH S7A, также применяются к исследованиям, проводимым в соответствии с настоящим руководством. In vitro IKr— и in vivo QT-анализы, описанные в разделах 2.3.1 и 2.3.2, проводимые в целях регуляторной подачи надлежит проводить в соответствие с надлежащей лабораторной практикой (GLP). Исследования последующего наблюдения, описанные в разделе 2.3.5, должны максимально возможно соответствовать GLP.

In vitro— и in vivo-анализы являются комплементарными подходами, следовательно, руководствуясь текущими представлениями, необходимо проводить оба вида анализа.

Экспериментальный подход и признаки риска необходимо индивидуализировать под испытуемое вещество в зависимости от его профилей фармакодинамики, фармакокинетики и безопасности.

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.
Купить русскую версию
Войти
3400

переведенный документ

  • 44 скачиваний
  • 29.04.2019 последняя редакция

Для покупки напишите нам на sales@pharmadvisor.ru.

Укажите в письме код этого документа (Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарствами для медицинского применения (ICH S7B)) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы
Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе несколько полноценных документов. Скачайте их по этой ссылке.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на info@pharmadvisor.ru

Билингва
Тип документа

Руководство

Организация
Страниц в документе

11 страниц

Дата первого принятия

12.05.2005

Дата пересмотра

12.05.2005

Скачать оригинал