1. Введение

1.1 В настоящем руководстве рассматривается необходимость и вклад валидационных исследований на вирусы в вирусную безопасность биологических препаратов. Основная цель руководства заключается в представлении рекомендаций по планированию валидационного исследования, включая выбор используемых вирусов, и интерпретации полученных данных, особенно в отношении определения стадии процесса, которую можно считать эффективным для инактивации и (или) элиминации вирусов.

1.2 В руководстве рассматривается валидация процедур инактивации и (или) элиминации вирусов из всех категорий биологических лекарственных препаратов для медицинского применения, за исключением живых вирусных вакцин, включая генно-инженерные живые векторы. Виды рассматриваемых препаратов:

• препараты, полученные по результатам in vitro культивирования клеточных линий человеческого или животного происхождения,

• препараты, полученные по результатам in vitro культивирования или из органов и тканей человеческого или животного происхождения,

• препараты, полученные из крови или мочи, или других биологических жидкостей человеческого или животного происхождения.

1.3 Риск вирусной контаминации присущ всем биологическим препаратам, производство которых предполагает использование материала животного или человеческого происхождения. Вирусная контаминация биологического препарата может быть обусловлена исходным материалом, например, банками клеток животного происхождения, кровью человека, тканями человека или животных; посторонние агенты могут быть привнесены в процесс производства, например, при использовании сыворотки животных при культивировании клеток.

1.4 В прошлом ряд биологических препаратов, вводимых человеку, был контаминирован вирусами. В некоторых случаях вирус обнаруживался лишь спустя годы после вывода препарата на рынок, поскольку контаминация происходила до получения достаточных знаний о наличии инфекционных агентов. Основной причиной такой передачи вирусов была контаминация исходных материалов. Примерами служит вакцина для профилактики желтой лихорадки, которая была контаминирована вирусом лейкоза птиц, который естественным образом инфицирует куриные яйца, тогда как SV40 контаминировал вакцины для профилактики полиомиелита и аденовирусной инфекции, производимых в 1950-х годах на первичных культурах клеток почек, взятых от макак-резус, которые являются естественным резервуаром субклинической инфекции вирусом SV40. Кроме того, вирусы, содержащиеся в плазме человека, например, ВИЧ и ВГC, контаминировали препараты крови, тогда как гормон роста человека, выделенный из гипофизов трупов, приводил к передачи этиологического агента, ответственного за развитие болезни Крейтцфельдта-Якоба. Контаминация биологического препарата может также происходить при использовании инфицированного материала в ходе производства или в качестве вспомогательного вещества. Пожалуй, наиболее известным случаем является вакцина для профилактики желтой лихорадки, контаминированная ВГB, содержавшегося в сыворотке человека, использованной в качестве стабилизатора в 1940-х годах.

1.5 В целях контроля потенциальной вирусной контаминации биологических препаратов можно принять три основных взаимодополняющих подхода:

(i) отбор и испытание исходных материалов на предмет отсутствия обнаруживаемых вирусов,

(ii) испытание способности производственных процессов элиминировать или инактивировать вирусы,

(iii) испытание препарата на соответствующих стадиях производства на предмет отсутствия обнаруживаемых вирусов.

Ни один из подходов сам по себе не дает достаточную гарантию, поэтому в целях ее достижения необходимо использовать их комбинацию.

1.6 Испытание исходных материалов является обязательным условием минимизации контаминации. Испытания могут обнаруживать один или более видов вирусов, однако ни одно отдельное испытание не способно подтвердить присутствие всех известных вирусов. Более того, в целях получения положительного результата любые аналитические системы требуют некоторой минимальной вирусной контаминации, испытания также ограничены статистическими аспектами отбора проб. Некоторые испытания, например, на антитела к ВГC в плазме человека, способны измерять маркеры инфекции, которые появляются спустя некоторое время после инфицирования. Аналогичные рассуждения справедливы и в отношении испытания готового препарата.

1.7 В связи с этим, установление отсутствия в биологическом препарате инфекционных вирусов во многих случаях происходит не только за счет прямого испытания на их присутствие, но также путем подтверждения того, что процесс производства способен элиминировать или инактивировать их. Валидация процесса инактивации/элиминации вирусов может играть ключевую роль в установлении безопасности биологических препаратов, особенно при высокой вероятности контаминации источникового материала патогенными для человека вирусами, например, препаратов, полученных из плазмы. Кроме того, поскольку во многих случаях в прошлом происходила контаминация агентами, о которой не было известно, и даже отсутствовали подозрения о такой возможности на момент производства, оценка процесса может давать определенную уверенность в том, что широкий спектр вирусов, включая неизвестные вредные вирусы, подвергается элиминации.

1.8 Целью настоящего руководства является представление общих принципов проведения валидационных исследований и вирусологического подхода, который необходимо использовать при планировании валидационных исследований на вирусы. Производители должны использовать рекомендации, содержащиеся в настоящем документе в отношении конкретного препарата, принимая во внимание свойства источникового материала, используемых при производстве и очистке процедур, а также другие факторы, любые другие факторы, которые могут влиять на этот аспект безопасности. Производители должны объяснить и обосновать подход, использованный ими в исследованиях по оценке элиминации вирусов.