Сводное резюме

Настоящий документ содержит общие рекомендации по разработке лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза (РС), он неразрывно связан с остальными руководствами EMA и ICH, которые могут быть применимы к этим состояниям и популяциям пациентов.

Цель лечения определяет дизайн исследования, исследуемую популяцию, первичные конечные точки и продолжительность исследований. Особое внимание уделяется болезнь-модифицирующим препаратам, которые, в целом, требуют проведения долгосрочных исследований превосходства над плацебо или активным контролем с оценкой прогрессирования обострений и инвалидизации в качестве наиболее важных конечных точек. Возможно проведение исследований не меньшей эффективности, если обеспечена их аналитическая чувствительность. Время наступления до обострения принято за допустимую первичную конечную точку. Признается потребность в альтернативных шкалах, направленных на оценку инвалидности; приветствуется их разработка. В настоящее время единственной валидированной мерой инвалидности как исхода является расширенная шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale (EDSS)).

Полученные данные должны давать возможность провести раздельную оценку пользы и рисков при различных степенях активности рассеянного склероза.

Препарат для симптоматической терапии, направленный на улучшение устойчивых остаточных явлений, потребует проведения рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с использованием шкал оценки симптомов, соответствующих изучаемому состоянию.

Поскольку цели симптоматической терапии чрезвычайно разнообразны, дать более специфичные рекомендации не представляется возможным. Необходима разработка показателей исходов, сообщаемых пациентами.

1. Введение (справочные сведения)

Рассеянный склероз это распространенное неврологическое заболевание, более 1 миллиона человек в мире поражены им. Его распространенность варьирует в зависимости от расы и региона и колеблется с более 100 случаев на 100 000 в Северной и Центральной Европе до 50 случаев на 100 000 в Южной Европе. Имеется тенденция к повышению часты возникновения рассеянного склероза.

РС — это воспалительное состояние, поражающее миелин центральной нервной системы (ЦНС) и вызывающее неврологические нарушения и тяжелую инвалидность.

Этиология РС не выяснена. В целом, предполагается, что РС опосредуется некоторым аутоиммунным процессом, который возникает в связи с инфекцией, которая накладывается на генетическую предрасположенность.

Приблизительно у 85 % из всех пациентов с рассеянным склерозом отмечается рецидивирующе-ремиттирующее течение (РР) РС, характеризующееся непредсказуемыми острыми эпизодами неврологических расстройств, именуемых обострениями, за которыми следует разная степень восстановления и периоды клинической стабильности. В течение десяти лет у более 50 % пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой развивается стойкая инвалидность с сохраняющимися обострениями или без них; эта форма именуется вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС). Термин «рецидивирующий РС (РРС)» применяется к пациентам, пораженным либо РРРС, либо ВПРС с обострениями. Пациенты с рецидивирующим РС, несмотря различия в формам РС, составляют общую цель сегодняшних терапевтических возможностей. Четкие критерии, свидетельствующие о переходе с РРС к ВПРС, отсутствуют. Приблизительно у 15 % пациентов развивается ранний устойчивый неврологический дефект, т.е. первично-прогрессирующий РС (ППРС). У некоторых пациентов с прогрессирующим ухудшением могут со временем развивается эпизоды неразрешенных обострений; эта форма именуется прогрессирующим рецидивирующим рассеянным склерозом. У других ухудшение происходит без обострений. Помимо этих основных видов заболевания, выделяют доброкачественные варианты РС с РР течением лишь с единичными обострениями и без существенной инвалидизации через несколько лет после начала заболевания. В противоположность этому, под термином злокачественный РС понимается очень агрессивная форма, приводящая к тяжелой инвалидности и смерти в течение нескольких лет с момента проявления заболевания.

Под термином клинический изолированный синдром (КИС) понимается первое клиническое проявление, которые можно отнести к эпизоду демиелинизации, но которое не удовлетворяет диагностическим критериям подтвержденного РС, отмечается клиническая или нейровизуализационная диссеминация эпизодов демиелинизации во времени и пространстве[1].

К патофизиологическим процесса относятся острые воспалительные очаговые поражения, глиоз, демиелинизация, нарушение ремиелинизации, аксональное и нейрональное поражение, которые происходят на всех стадиях заболевания. Относительный вклад этих процессов изменяется по ходу заболевания. Обострения рассматриваются в качестве клинического проявления острых воспалительных очаговых поражений, тогда как прогрессирование в большей степени обусловлено демиелинизацией, нарушением ремиелинизации, аксональное и нейрональное поражение. При первично-прогрессирующем рассеянном склерозе воспаление является кортикальным и более диффузным.

Сегодняшний терапевтический подход предполагает симптоматическую терапию, терапию острых обострений и болезнь-модифицирующую терапию.

К симптоматической терапии относятся все виды лечения, направленные на облегчение симптомов и осложнений, обусловленных заболеванием, например, в числе прочего, усталости, спастичности, атаксии, неспособности к ходьбе, слабости, мочепузырные и кишечные нарушения, а также когнитивные нарушения. Эти виды терапии, в целом, неспецифичны. Более специфичными в отношении РС видами терапии является те, которые влияют на патофизиологию рассеянного склероза, например, улучшение ремиелинизации или аксональной проводимости.

Стандартом терапии острых обострений является внутривенное введение метилпреднизолона. Метилпреднизолон сокращает продолжительность обострения, но не влияет на его последствия. При устойчивости к стероидам снятию обострения может способствовать плазмаферез, однако к нему прибегают редко.

На сегодняшний день препараты нацелены на модификацию течения заболевания преимущественно за счет подавления или модулирования иммунного ответа, вовлеченного в патогенез РС. Биологические препараты (терапевтические белки, моноклональные антитела) и небольшие молекулы зарегистрированы по показаниям в данном терапевтическом контексте. Эти препараты направлены на предотвращение рецидивов и в итоге на снижение скорости инвалидизации. В силу рисков (выявленных или потенциальных) возникновения оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований и прочих системных нежелательных лекарственных реакций некоторые из этих терапевтических возможностей отнесены к препаратам второй линии терапии, т.е. препараты разрешены лишь у пациентов с быстро прогрессирующим рассеянным склерозом или недостаточно ответивших на предыдущую терапию.

2. Сфера применения

Настоящее руководство содержит рекомендации по оценке лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза. Основное внимание в руководстве уделяется болезнь-модифицирующим препаратам. Кроме того, приводятся некоторые пояснения относительно терапии обострений, репарации и восстановления функционирования и симптоматического улучшения. Препараты для лечения осложнений вследствие неврологического дефицита в настоящем руководстве не рассматриваются.

3. Правовая основа и применимые руководства

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частью I дополнения I к Директиве 2001/83/EC (в действующей редакции) и применимыми руководствами КМЛП и ICH, в особенности:

• Статистические принципы клинических исследований (CPMP/ICH/363/96, ICH E9).
• Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарственных препаратов (CPMP/ICH/375/95, ICH E1).
• Фармакокинетические исследования у человека (Eudralex vol 3C C3A).
• Сведения о зависимости доза–ответ для обоснования регистрации лекарств (CPMP/ICH/378/95, ICH E4).
• Руководство по изучению лекарственных взаимодействий (CPMP/EWP/560/95).
• Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (CPMP/ICH/364/96, ICH E10).
• Руководство по недостающим данным в подтверждающих клинических исследованиях (CPMP/EWP/177/99).
• Аналитическая справка по экстраполяции результатов клинических исследований, проведенных за пределами ЕС, на популяцию ЕС (EMEA/CHMP/EWP/692702/2008).
• Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции (CPMP/ICH/2711/99, ICH E11).
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005).
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим интерферон бета (EMA/CHMP/BMWP/652000/2010).
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим моноклональные антитела (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010).