Руководство для отрасли: определение максимальной безопасной стартовой дозы в первоначальных клинических исследованиях лекарственных препаратов у взрослых здоровых добровольцев

Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

I. Введение

В настоящем руководстве изложены процесс (алгоритм) и справочник по получению максимальной рекомендуемой стартовой дозы (МРСД) для впервые проводимых у человека клинических исследований новых молекулярных соединений у взрослых здоровых добровольцев, а также рекомендации по стандартизированному процессу определения МРСД. Цель этого процесса заключается в обеспечении безопасности добровольцев.

Целями настоящего руководства являются: (1) введение согласованной терминологии для описания стартовой дозы, (2) представление стандартных коэффициентов пересчета для получения эквивалентной человеческой дозы (human equivalent dose (HED, ЭЧД)) и (3) описание стратегии выбора МРСД для взрослых здоровых добровольцев, независимо от планируемого клинического применения. Этот процесс изображен на схеме, отражающей решения и расчеты, используемые для получения МРСД на основании данных, полученных на животных (см. Приложение E).

Руководства FDA, включая настоящее руководство, не вводят законодательные требования. Вместо этого, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Процесс, описанный в настоящем руководстве, касается определения МРСД у взрослых здоровых субъектов перед началом клинического изучения каждого нового лекарственного препарата или биологического препарата, испытанного на животных. Настоящее руководство не распространяется на эндогенные гормоны и белки (например, рекомбинантные факторы свертывания крови), применяемые в физиологических концентрациях, а также профилактические вакцины. Процесс, изложенный в настоящем руководстве, касается преимущественно лекарственных препаратов, предназначенных для достижения системной экспозиции; в нем не рассматриваются вопросы эскалации дозы и максимальных допустимых доз в клинических исследованиях.

Несмотря на то что процесс, изложенный в настоящем руководстве, основан на вводимых дозах, выявленной токсичности и алгоритмическом подходе к расчету МРСД, допускается следовать альтернативному подходу, сосредоточенному на фармакокинетике и моделировании у животных, а не на дозе (Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002). В ограниченном числе случаев, для определения первоначальных клинических доз могут оказаться полезными фармакокинетические данные у животных[1]. Вместе с тем, в большинстве досье исследуемых новых лекарственных препаратов (IND), данные о животных недостаточно подробны для построения надежной научной фармакокинетической модели, позволяющей правильно определить МРСД.

Первоначальная клиническая доза не должна вызывать токсичность. Вместе с тем, необходимо выбрать дозы, позволяющие обоснованно быстро достичь цели исследований 1-й фазы (например, оценки переносимости препарата, фармакодинамического и фармакокинетического профиля). При определении МРСД необходимо принять во внимание все значимые доклинические данные, в том числе сведения о фармакологически активной дозе, полном токсикологическом профиле соединения и фармакокинетике (абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) препарата. Исследования всегда допускается начать с доз, меньших чем МРСД, они могут оказаться особенно полезными для достижения некоторых целей клинических исследований.

Оставшаяся часть настоящего руководства посвящена рекомендуемому алгоритму экстраполяции стартовой дозы с животных на человека на основании введенных доз, поскольку этот метод должен оказаться полезным для большинства IND, предусматривающих изучение новых лекарственных препаратов у здоровых добровольцев. Первоначальные клинические исследования некоторых классов лекарственных препаратов (например, многих цитотоксических и биологических средств) традиционно проводятся с привлечением пациентов-добровольцев, а не здоровых добровольцев. Если прогнозируется или известно о неизбежной токсичности лекарственного препарата, вместо здоровых добровольцев, как правило, используют пациентов. Вместе с тем, многие принципы и некоторые подходы, рекомендуемые в документе, могут оказаться применимыми для планирования таких исследований.

 


[1] Если исходный лекарственный препарат подвергается многократному определению в плазме и находится в диапазоне токсических экспозиций у двух или более видов животных, можно разработать фармакокинетическую модель прогнозирования доз и концентраций у человека, а также сделать выводы о безопасности плазменных концентраций у человека в отсутствие предварительных клинических данных. Несмотря на то что количественное моделирование с этой целью может оказаться простым и понятным, следующие данные свидетельствуют о том, что этот подход может вызывать ряд затруднений при оценке безопасной стартовой дозы. В целом, на момент инициирования IND отсутствует ряд сведений о токсичности у животных, а также сопоставимости фармакокинетики и метаболизма у человека и животных: (1) биодоступность и метаболизм у человека могут сильно отличаться от таковых у животных, (2) механизм возникновения токсичности может быть неизвестен (например, токсическая кумуляция в периферической камере) и (или) (3) токсичность может быть обусловлена неидентифицированным метаболитом, а не исходным соединением. В связи с этим, полагание на фармакокинетические модели (основанные на плазменных данных исходного соединения) для расчета стартовых доз может потребовать множества непроверенных допущений. Моделирование можно использовать с большой надежностью для оценки стартовых доз у человека в особых случаях, когда требуется лишь небольшое число допущений. Примерами таких случаев являются высокомолекулярные белки (например, гуманизированные моноклональные антитела), вводимые внутривенно и выводимые из кровотока с помощью эндоцитоза, а не метаболизма, обладающие немедленным и определяемым действием на клетки крови, и объем распределения которых ограничен объемом плазмы. В этих случаях были полезны аллометрические, фармакокинетические и фармакодинамические модели для установления человеческой дозы в мг/кг, которая по данным прогнозирования коррелировала бы с безопасной концентрацией лекарственного препарата у нечеловекообразных приматов. Даже в этих случаях сохраняющаяся неопределенность (такая как различия между чувствительностью и плотностью рецепторов у человека и животных) оказывала влияние на фармакологические и токсикологические исходы у человека, поэтому сохраняется необходимость использования коэффициентов безопасности, описанных в настоящем руководстве.

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.
Купить русскую версию
Войти
7800

переведенный документ

  • 3 скачиваний
  • 19.02.2018 последняя редакция

Для покупки напишите нам на sales@pharmadvisor.ru.

Укажите в письме код этого документа (Руководство для отрасли: определение максимальной безопасной стартовой дозы в первоначальных клинических исследованиях лекарственных препаратов у взрослых здоровых добровольцев) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы
Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе несколько полноценных документов. Скачайте их по этой ссылке.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на info@pharmadvisor.ru

Организация
Оригинальное название

Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

Скачать оригинал
Тип документа

Руководство

Страниц в документе

25 страниц

Дата первого принятия

17.03.2005

Дата пересмотра

17.03.2005