1. Введение

Возник большой интерес к разработке технологий доставки лекарств с целью обеспечения улучшенной доставки малорастворимых, высокотоксичных и (или) нестабильных лекарств, для повышения адресной тканевой доставки и (или) повышения эффективности цитозольной доставки макромолекулярных лекарств. Одной из разрабатываемых стратегий является использование блок-сополимерных мицелл. Блок-сополимерные мицеллы — это самоорганизующиеся мицеллы, которые, как правило, получают из AB-блок-сополимеров. Предложены другие более сложные композиции. Действующее вещество погружают во внутреннее ядро блок-сополимерного мицеллярного препарата посредством химической конъюгации или физического захвата. Блок-сополимеры с амфифильными свойствами спонтанно организуются в полимерные мицеллы в водной среде; подобная самоорганизация, как правило, происходит за счет гидрофобных взаимодействий. Вместе с тем для стимулирования мицеллообразования и повышения стабильности мицелл можно использовать другие движущие силы. Например, электростатические взаимодействия между заряженными блок-сополимерами и противоположно заряженными действующими веществами, образование комплексов полимер–металл и водородные связи. В отдельных случаях возможно придание системе дополнительных функциональных свойств, например, за счет прицельной конъюгации молекул с блок-сополимером или за счет добавления другого гомополимера или дополнительного стабилизатора для стабилизации мицеллы, для модификации скорости высвобождения и (или) для повышения загрузки действующего вещества. Действующее вещество любого препарата может находиться частично в свободном состоянии (т.е. не погруженным в мицеллу) в общей массе раствора.

Необходимо подчеркнуть, что блок-сополимерные мицеллярные препараты (описанные выше) имеют тщательно спроектированную структуру: их внутреннее ядро, как правило, служит резервуаром действующего вещества и окружено наружной оболочкой из гидрофильных полимеров. Такие блок-сополимерные мицеллы можно наделить дополнительными химическими свойствами, чтобы обеспечить их высокую стабильность после разведения при введении вследствие низкой критической концентрации ассоциации (кка), оптимизировать фармакокинетику (ФК) (адресная доставка) и обеспечить контроль высвобождения лекарства и т.д. Таким образом, может быть достигнута медленная кинетическая диссоциация таких блок-сополимерных мицелл. Эти свойства отличны от традиционных сурфактантных мицелл, используемых для захвата/солюбилизации/облегчения транспорта лекарств. Более того, блок-сополимерный мицеллярный препарат в своем ядре может содержать дополнительные компоненты, включая химически связанное действующее вещество, которое в определенных случаях может быть ковалентно связано.

Кроме того, в доклинических исследованиях показано, что блок-сополимерные мицеллы обладают способностью преимущественно накапливаться в солидных опухолях вследствие сверхпроницаемости микрососудистого русла и нарушения лимфатического дренажа (называемых эффектом повышенной проницаемости и удержания (EPR)) в них. Отдельные физико-химические свойства блок-сополимерных мицелл, такие как их размер, поверхностный заряд, состав и стабильность, могут быть важными параметрами безопасности и эффективности при всех предлагаемых назначениях.

В настоящее время в доклинической и клинической разработке находятся несколько блок-сополимерных мицеллярных препаратов, например, препараты, содержащие противоопухолевые средства или белки.

Поскольку блок-сополимерные мицеллярные препараты характеризуются наноразмерами, содержат несколько компонентов и прицельно спроектированы для конкретного клинического применения, их можно рассматривать в качестве нанолекарств.

В настоящей аналитической справке рассматриваются общие принципы оценки блок-сополимерных мицеллярных препаратов, однако оно не предписывает какую-либо конкретную стратегию оценки качества, доклинических или клинических характеристик.

Руководства ICH

В соответствующих случаях оно неразрывно связано со следующими руководствами ICH:

• Гармонизированное трехстороннее руководство ICH «Испытание новых лекарственных веществ и лекарственных препаратов на стабильность» Q1A(R2)
• ICH Качество биотехнологических/биологических препаратов Q5A(R1)-Q5E (Q5E Руководство по сопоставимости биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства)
• ICH Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости новых лекарственных веществ и лекарственных препаратов — химические вещества Q6A
• ICH Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости биотехнологических/биологических препаратов Q6B
• ICH Фармацевтическая разработка Q8(R2)
• ICH Разработка и производство лекарственных веществ (химические соединения и биотехнологические/биологические соединения) Q11
• ICH Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов M3(R2)
• ICH Руководства по токсикокинетике и фармакокинетике S3A и S3B
• ICH Длительность испытания хронической токсичности у животных (испытание токсичности на грызунах и не грызунах) S4
• ICH Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов S6(R1)
• ICH Исследования фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения S7A
• ICH Доклиническая оценка потенциала замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) лекарственными препаратами для медицинского применения S7B
• ICH Исследования иммунотоксичности лекарственных препаратов для медицинского применения S8
• ICH Доклиническая оценка противоопухолевых лекарственных препаратов S9