Введение

Многие клинические исследования, сравнивающие исследуемый препарат с активным контролем спланированы как исследования не меньшей эффективности. Термин «не меньшая эффективность» (non-inferiority)[1] в настоящее время является общепринятым, но при буквальном прочтении может вводить в заблуждение. В некоторых случаях в качестве цели исследования не меньшей эффективности выбирается подтверждение, что исследуемый препарат не хуже препарата сравнения. Однако это можно подтвердить лишь в исследовании превосходства. На самом деле, цель исследования не меньшей эффективности заключается в подтверждении, что исследуемый препарат не хуже препарата сравнения на более чем заранее оговоренную небольшую величину. Эта величина именуется границей не меньшей эффективности, или дельтой ().

Существует множество ситуаций, в которых можно провести исследование не меньшей эффективности, как в противовес, так и в дополнение к исследованию превосходства над плацебо. Например:

• Заявления о регистрации, основанные на истинной аналогичности (воспроизведенные лекарственные препараты), при которых проведение исследований биоэквивалентности невозможно, например, препараты с модифицированным высвобождением или препараты для местного применения;
• Препараты с потенциальным преимуществом безопасности над стандартном могут потребовать сравнения эффективности с последним, чтобы можно было провести оценку пользы и рисков;
• Ситуации, в которых в целях содействия оценке пользы и рисков требуется прямое сравнение с активным контролем;
• Ситуации, в которых недопустима существенная потеря эффективности по отношению к активному контролю;
• Заболевания, при которых использование группы плацебо невозможно, а для подтверждения эффективности исследуемого препарата используют группу активного контроля.

В последних вышеописанных четырех случаях в исследовании не меньшей эффективности нет необходимости, если возможно показать превосходство над препаратом сравнения.

В целях подтверждения не меньшей эффективности в протоколе рекомендуется заранее указать границу не меньшей эффективности. По завершении исследования строится двухсторонний 95 %-ный доверительный интервал (или 97,5 %-ный односторонний) для истинной разницы между этими двумя препаратами. Этот интервал должен всецело лежать на положительной стороне границы не меньшей эффективности. Выбор дельты следует во всех случаях обосновывать как клиническими, так и статистическими данными. Он всегда должен определяться конкретным клиническим контекстом; невозможно создать правило, охватывающее все клинические ситуации. Однако в качестве алгоритма можно придерживаться определенных принципов.

Следующие регуляторные руководства ссылаются на выбор границы не меньшей эффективности или эквивалентности. Они неразрывно связаны с настоящим руководством.

• Руководство ICH E9 (статистические принципы клинических исследований);
• Руководство ICH E10 (выбор контрольной группы);
• Руководство CHMP по выбору между превосходством и не меньшей эффективностью.

Вопрос выбора границы не меньшей эффективности в этих документах рассматривается недостаточно. Вместе с тем, в них подробно обсуждается дизайн и проведение исследований, направленных на подтверждение не меньшей эффективности. Эти аспекты крайне важны, и если проведение исследования не соответствовало надлежащему высокому стандарту, выбор дельты становится нерелевантным.

В настоящем документе будут рассмотрены два вида исследований не меньшей эффективности: исследования в двух группах — исследуемый препарат и препарат сравнения и трехгрупповые исследования — с исследуемым препаратом, препаратом сравнения и плацебо.

Выделяют множество аспектов экспериментального препарата, подлежащих рассмотрению. В широком смысле, они касаются эффективности и безопасности, но каждую из этих широких категорий для отдельного препарата можно разбить на множество объектов рассмотрения. Своей целью клиническое исследование или клиническая программа может ставить подтверждение не меньшей эффективности по одним переменным, тогда как по другим — превосходство. В настоящем документе термины «не меньшая эффективность» и «превосходство» применяются в отношении отдельных конечных точек, а не ко всему профилю препарата.

На протяжении документа делается допущение, что влияние препаратов можно измерить, и что такие измерения позволяют различать желаемые (положительные) и нежелательные (негативные) эффекты. Кроме того, делается допущение, что большие положительные значения измеренной переменной свидетельствуют о больших положительных эффектах.

В иллюстрационных целях в большей части документа используется пример абсолютной разницы между препаратами. Обсуждение, с некоторыми модификациями, также применимо к исследованиям, направленным на изучение относительных эффектов. Например, в исследовании, направленном на изучение относительных эффектов, отсутствие различий между препаратами выражается точечной оценкой, равной единице, а не нулю.

В целях описания методов, описанных в настоящем документе, используются параметры эффективности, однако границу не меньшей эффективности (безопасности) можно определить и для показателей безопасности. Вместе с тем, многие рассуждения относительно конечных точек эффективности не применимы к исследованиям безопасности, в частности, почти все сказанное в разделе III.