Сводное резюме

Необходимо оценить потенциал фармакокинетического взаимодействия между новыми и зарегистрированными лекарствами. Это распространяется как на влияние лекарственного препарата на другие лекарства, так и влияние других лекарств на лекарственный препарат. Более того, необходимо изучить влияние одновременного приема с пищей. Потенциал лекарственных взаимодействий, как правило, определяют в исследованиях in vitro с последующим проведением in vivo исследований. Результаты исследований взаимодействия используются для прогнозирования ряда других взаимодействий на основании механизмов, лежащих в их основе. На основании клинической значимости взаимодействий и возможности коррекции дозы или мониторинга действия препарата составляются рекомендации по применению. Настоящий документ содержит рекомендации по всем этим вопросам. Кроме того, приводятся общие рекомендации по растительным лекарственным препаратам.

1. Введение

Лекарственные взаимодействия являются общей проблемой во время фармакотерапии, они приводят к большому числу госпитализаций вследствие клинически важных, иногда серьезных и даже смертельных нежелательных явлений. Лекарственные взаимодействия иногда приводят к частичной или полной утрате эффективности препарата. У стареющего населения Европы с более частой полипрагмазией повышается вероятность возникновения таких взаимодействий, что обусловливает важность строгого научного понимания потенциала развития лекарственных взаимодействий для всех новых химических соединений. В силу лекарственных взаимодействий, которые были выявлены лишь на пострегистрационном этапе, ряд лекарств был выведен с рынка. Потенциал лекарственных взаимодействий учитывается при оценке пользы и рисков лекарственного препарата, он может негативно влиять на этот баланс либо за счет повышения частоты возникновения нежелательных явлений, либо за счет снижения эффективности.

Настоящее руководство содержит всесторонний, систематизированный и механистический подход к оценке потенциала взаимодействий лекарства в ходе его разработки; оно содержит рекомендации, обеспечивающие получение лицом, назначающим препарат, четких сведений о потенциале взаимодействий, а также практические рекомендации, как учитывать взаимодействия при клиническом применении.

Первое руководство КМЛП по взаимодействиям было принято в 1997 г., настоящий документ является первым пересмотром этого руководства. В течение минувших 20 лет достигнут значительный научный прогресс, позволяющий теперь прогнозировать значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия на основании ограниченного числа хорошо спланированных механистических in vitro и in vivo исследований. Относительно недавно улучшилось понимание индукции ферментов и взаимодействий с транспортерами лекарств, что также позволяет предсказывать их возникновение. In vitro–in vivo экстраполяция взаимодействия с транспортерами лекарств в настоящее время менее проработана и требует дополнительного опыта и непрерывной научной проработки. Таким образом, подход к работе с взаимодействиями с переносчиками лекарств, скорее всего, продолжит совершенствоваться.

Целью исследований взаимодействий, проводимых с новыми разрабатываемыми лекарственными препаратами, является получение знаний о влиянии нового лекарственного препарата на безопасность и эффективность других лекарственных препаратов и наоборот. Потенциал взаимодействий, главным образом, изучается на предрегистрационном этапе. Знания о потенциале взаимодействий необходимо получить как можно раньше, насколько это практически возможно, чтобы обеспечить безопасность лекарства во время исследований II и III фазы, а также в рамках пострегистрационного клинического применения. На пострегистрационном этапе могут потребоваться дополнительные исследования с целью оптимизации безопасности лекарства и обоснования терапевтических рекомендаций в информации о препарате и при внесении изменений в регистрационное досье, например, при включении новых показаний к применению или новых режимов дозирования. Проведение дополнительных исследований может также потребоваться при получении новых научных данных или вследствие подозрения на лекарственные взаимодействия, обнаруженные на пострегистрационном этапе. Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется проводить исследования взаимодействия с представлением отчетности по ним по мере необходимости в ходе всего жизненного цикла лекарственного препарата.

Настоящий документ содержит рекомендации по исследованиям фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, а также исследованиям взаимодействия лекарств с пищей, подлежащим проведению, включая рекомендации по дизайну исследований, представлению их результатов и преобразованию этих результатов в рекомендации по применению, включаемые в информацию о лекарстве. Кроме того, приводятся общие рекомендации по растительным лекарственным препаратам.

Общепризнано, что программу изучения потенциала взаимодействия отдельного лекарства необходимо составлять с учетом его индивидуальных особенностей. Допустимы альтернативные подходы, если они должным образом обоснованы и вытекают из научных предпосылок и ожидаемых клинических последствий взаимодействия.

2. Сфера применения

Сфера применения настоящего руководства предполагает представление рекомендаций по оценке потенциала лекарственных и лекарственно-пищевых взаимодействий лекарственных препаратов (включая растительные лекарственные препараты) и способу преобразования результатов такой оценки в соответствующие рекомендации по применению, включаемые в информацию о лекарственном препарате.

Взаимодействия терапевтических белков, включая пептиды и олигонуклеотиды, фармацевтические лекарственные взаимодействия, обусловленные физико-химическими свойствами, и влияние лекарств на клинико-биохимические лабораторные тесты в настоящем руководстве не рассматриваются.

3. Правовая основа и применимые руководства

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также руководствами Европы и ICH по проведению клинических исследований, включая:

• Фармакокинетические исследования у человека (Eudralex, Том 3C C3A)
• Руководство по роли фармакокинетике в разработке лекарственных препаратов для детской популяции (EMEA/CHMP/EWP/147013/2004)
• Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired hepatic function (CPMP/EWP/2339/02)
• Note for guidance on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired renal function (CHMP/EWP/225/02)
• Руководство по общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП), сентябрь 2009 г. (Eudralex vol 2C)
• Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses (EMEA/CHMP/EWP/185990/2006)
• Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products. (EMA/CHMP/37646/2009)
• Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков (EMEA/CHMP/89249/2004)
• Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением (CPMP/EWP/280/96)
• Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, ICH M3, CPMP/ICH/286/95
• Общие вопросы клинических исследований (ICH E8, CPMP/ICH/291/95)
• Руководство по надлежащей клинической практике (ICH E6, CPMP/ICH/135/95)
• Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях (ICH E3, CPMP/ICH/137/95)