Сводное резюме

После принятия Note for Guidance on evaluation of medicinal products indicated for the treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 rev 1) стало ясно, что некоторые области руководства требуют дальнейшего разъяснения требований, предъявляемых к регистрации новых антибактериальных средств и к существенным изменениям регистрационного досье. Дополнительные вопросы, потребовавшие разъяснения, возникли во время проведения научных консультаций спонсоров и во время экспертизы регистрационных досье. Во время процесса пересмотра было решено разработать отдельный аддендум к CPMP/EWP/558/95 Rev 2, чтобы детализировать требования, предъявляемые к клиническим исследованиям, направленным на обоснование ряда часто разрабатываемых показаний и оценки антибактериальных средств, потенциально активных против редких и (или) тяжело поддающихся лечению бактериальных патогенов, включая организмы, резистентные ко многим из доступных средств. В связи с этим спонсорам следует обращаться к соответствующим аддендумам к настоящему руководству, которые были либо будут разработаны и (или) обращаться за консультацией к регуляторам ЕС.

Микробиологическая оценка нового антибактериального средства в рамках программы его доклинической разработки должна предусматривать усилия по идентификации точного механизма действия. Необходимо изучить активность против патогенов, резистентных к другим антибактериальным средствам, включая средства из того же класса, если это применимо. Организмы, ингибируемые только в необычно высоких концентрациях испытуемого антибактериального средства, необходимо изучить на предмет возможных механизмов резистентности и перекрестной резистентности в пределах и между классами. Рекомендуется, чтобы подтверждение идентификации и анализ чувствительности во время клинических исследований осуществляли аккредитованные локальные лаборатории; типирование изолятов для распознавания рецидивов и новых инфекций, а также серологические исследования должны проводить специально выбранные централизованные лаборатории, имеющие соответствующий опыт.

Для выбора режимов дозирования в клинических исследованиях и обоснования критериев интерпретации результатов in vitro анализа чувствительности можно прибегнуть к фармакокинетическо-фармакодинамическому (ФК/ФД) анализу. Если ФК/ФД-зависимость для некоторого средства высоко очевидна и анализы являются убедительными, иногда возможно опустить клинические исследования по поиску дозы.

Каждое исследование клинической эффективности должно быть нацелено на отбор пациентов с инфекциями, строго специфичными для разрабатываемого показания, и требующих антибактериальной терапии при указанном пути введения. Критерии отбора, направленные на разграничение осложненных от неосложненных инфекций, необязательно различают инфекции по степени их тяжести, поэтому они могут быть недостаточными для идентификации инфекций, которые поддаются лечению при пероральном, парентеральном или местном путях введения. В связи с этим необходимо сделать дополнительные шаги, чтобы обеспечить оптимальность популяции пациентов для обоснования заявленного показания и рекомендаций по дозированию.

Каждое клиническое показание к применению предпочтительно обосновывать по меньшей мере двумя рандозмированными и контролируемыми исследованиями. Предоставление единственного опорного исследования допустимо, если оно проведено в соответствии с применимым руководством КМЛП. Сравнительные исследования должны быть, если выполнимо, двойными слепыми. Большинство подтверждающих исследований эффективности будут нацелены на подтверждение не меньшей эффективности между испытуемым антибактериальным режимом (который может предусматривать несколько действующих средств) с соответствующим режимом сравнения, который должен представлять собой один из наилучших возможных методов лечения. Выбор границы не меньшей эффективности требует отдельного внимания в соответствии с доступным руководством КМЛП. Более подробные сведения будут представлены в аддендуме.

При некоторых показаниях и в некоторых субпопуляциях пациентов с определенными видами инфекций, исследование не меньшей эффективности не способно надежно обосновывать заключение о превосходстве испытуемого антибактериального средства над плацебо, если бы сравнение в действительности имело место. Это будут, преимущественно, показания, при которых величина эффекта антибактериальной терапии относительно плацебо стабильно не воспроизводится или недостаточно охарактеризована количественно. В этих случаях требуется альтернативный подход к оценке клинической эффективности испытуемого средства, поэтому настоящий пересмотр содержит дополнительные разъяснения требований, предъявляемых к исследованиям, направленным на подтверждение превосходства над плацебо или активным контролем, включая обсуждение возможных конечных точек эффективности. Более подробные сведения будут приведены в аддендуме.

Данные об эффективности при редких видах инфекции или инфекций, вызываемых относительно редкими видами патогенов, включая таковые, проявляющие множественную лекарственную устойчивость и (или) необычный профиль резистентности к отдельным средствам, можно набирать во время исследований, специфичных по показанию, и (или) в отдельных исследованиях, нацеленных на включение пациентов с инфекциями, вызванными определенными патогенами. Очень редко единственным способом накопления клинического опыта применения отдельных антибактериальных средств при лечении отдельных патогенов, которые могут проявлять множественную лекарственную устойчивость или не проявлять ее, возможно в исследованиях, включающих пациентов с хорошо документированными инфекциями, независимо от локализации(й) очага(ов) в организме. Несмотря на то что число пролеченных инфекций, вызванных такими патогенами, скорее всего, будет небольшим, все равно данные предпочтительно, по возможности, получать в исследованиях с рандомизированным дизайном, даже если они имеют недостаточную мощность. Требуемое минимальное число пролеченных случаев для обоснования конкретного притязания надлежит определять в индивидуальном порядке.

Во многих случаях характер и течение бактериальных инфекций достаточно схоже между возрастными группами, поэтому данные об эффективности у взрослых допускается использовать для обоснования применения антибактериального средства по тому же показанию у детей различных возрастов при условии того, что получено достаточно данных о безопасности и фармакокинетике для обоснования возраст-специфичных рекомендаций по дозированию. Бактериальные инфекции, встречающиеся преимущественно у детей, или патогены либо клиническое течение которых могут отличаться в зависимости от возрастной группы, требуют получения специфичных данных об эффективности у детей.

Оценка безопасности антибактериальных средств должна предусматривать оценку данных, полученных по каждому показанию и по отношению к каждому контрольному режиму, поскольку объединение исследований может вводить в заблуждение. Для обнаружения возможных поздних лекарственных нежелательных реакций, таких как тяжелые кожные реакции и антибиотик-ассоциированная диарея, заключительный визит каждого исследования необходимо проводить, спустя достаточное время после последней дозы.

Некоторые разделы общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП) антибактериальных средств требуют особого подхода вследствие таких вопросов, как несколько показаний к применению, ряд из которых может быть возраст-специфичным, возможность специфичных для показаний режимов дозирования и необходимость описания микробиологических данных, включая эффективность в зависимости от патогена, обнаруженную в клинических исследованиях. Рекомендации по наполнению соответствующих разделов ОХЛП приведены в последнем разделе настоящего руководства; их следует придерживаться, насколько применимо к конкретному средству.

1. Введение

Разработка новых антибактериальных средств и новых готовых форм, путей введения и (или) режимов дозирования известных средств представляет большую важность для здоровья человека. В целях содействия программам клинической разработки нужна определенная гибкость требований, обеспечивающая при этом обоснование каждого разрабатываемого показания данными, достаточными для тщательной оценки зависимости пользы и рисков. Настоящее пересмотренное руководство и следующий за ним аддендум построены именно на этих принципах.

2. Сфера применения

В настоящем руководстве рассматриваются микробиологические и клинические данные, требуемые для обоснования показаний к применению, режимов дозирования и продолжительности терапии антибактериальными средствами, а также формат и формулировки некоторых разделов общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП). Оно распространяется на первоначальные программы разработки новых антибактериальных средств и на данные, полученные для обоснования дополнений и изменений клинических и микробиологических элементов регистрационного досье.

Рекомендации, специфичные для отдельных показаний, будут приведены в аддендуме к настоящему руководству, в котором будут освещены такие вопросы, как критерии отбора пациентов, первичные конечные точки для анализа эффективности, выбор границы не меньшей эффективности, дизайн исследований превосходства и определенные показания, не имеющие в настоящее время устоявшегося регуляторного пути регистрации.

Руководство значимо для разработки антибактериальных средств, оказывающих прямое действие на бактерии, приводящее к ингибированию роста и репликации, независимо от наличия быстрого бактерицидного эффекта, включая:

• антибактериальные средства, разрабатываемые в качестве самостоятельных средств (в том числе способные в определенных случаях потребовать применения вместе с зарегистрированными средствами);
• антибактериальные средства, разрабатываемые исключительно в комбинации с другим действующим средством (например, фиксированные лекарственные комбинации и бета-лактамы, применяемые совместно с ингибиторами бета-лактамаз).

В настоящем руководстве преимущественно рассматривается клиническая разработка антибактериальных средств для системного введения. Несмотря на то что в руководстве не представлены сведения о разработки нижеследующего, многие из вопросов, поднятых в нем, также применимы. Ограниченные дополнительные рекомендации будут представлены в аддендуме:

• антибактериальные средства, доставляемые для местного применения (например, на кожу, уши и глаза);
• антибактериальные средства для ингаляций;
• антибактериальные средства для перорального введения, нацеленные на действие в кишечнике.

В настоящем руководстве не рассматриваются:

• антибактериальные средства для лечения туберкулеза. См. отдельное руководство [EMA/CHMP/EWP/14377/2008];
• антибактериальные средства для системного и ингаляционного применения при муковисцидозе. См. отдельное руководство [EMEA/CHMP/EWP/9147/2008-corr*];
• бактериофаги, предлагаемые для лечения инфекций;
• средства, влияющие на вирулентность бактерий;
• средства, способные ингибировать рост и репликацию некоторых видов бактерий за счет непрямого действия (например, иммуномодуляторы);
• доклинические исследования, отличные от направленных на документирование микробиологической активности испытуемого антибактериального средства;
• исследования клинической фармакокинетики.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4), а также частями I и II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также всеми остальными значимыми руководствами и регламентами ЕС и ICH, особенно следующими из них:

• Руководство по надлежащей клинической практике — CPMP/ICH/135/95 (ICH E6);
• Руководство по общим вопросам клинических исследований — CPMP/ICH/291/95 (ICH E8);
• Сведения о зависимости доза–ответ для обоснования регистрации лекарств — CPMP/ICH/378/95 (ICH E4)
• Статистические принципы клинических исследований — CPMP/ICH/363/96 (ICH E9);
• Выбор контрольной группы для клинических исследований — CPMP/ICH/364/96 (ICH E10);
• Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции — CPMP/ICH/2711/99 (ICH E11);
• Руководство по фармацевтической разработке лекарств для детей — EMA/CHMP/QWP/180157/2011;
• Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний — CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A);
• Руководство по выбору границы не меньшей эффективности — EMEA/CPMP/EWP/2158/99 Rev;
• Руководство по досье с 1. мета-анализами; 2. одним опорным исследованием — CPMP/EWP/2330/99;
• Руководство по использованию фармакокинетики и фармакодинамики при разработке противомикробных лекарственных препаратов — CPMP/EWP/2655/99;
• Руководство по клиническим исследованиям на малых популяциях — CHMP/EWP/83561/2005;
• Экстраполяция результатов клинических исследований, проведенных за пределами ЕС, на популяцию ЕС — CHMP/EWP/692702/2008