Сводное резюме

Настоящее руководство заменяет собой Points to consider on pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antibacterial medicinal products (CPMP/EWP/2655/99). Руководство разработано для изложения регуляторных ожиданий в отношении регистрационных досье и отражает как научные достижения в этой области, имеющие последствия для программ разработки антибактериальных средств, так и регуляторный опыт, накопленный с момента принятия CPMP/EWP/2655/99.

В области, которая непрерывно развивается, руководство не преследует своей целью представить подробные рекомендации по таким вопросам, как методологии моделирования и симуляций. Кроме того, в руководстве прицельно не рассматривается использование фармакокинетическо-фармакодинамических (ФК-ФД) анализов для установления критериев интерпретации результатов анализа чувствительности.

Спонсорам рекомендуется обсуждать с уполномоченными органами ЕС использование ФК-ФД-анализов для содействия разработке новых противомикробных средств и при планировании добавления или изменения рекомендаций по дозированию зарегистрированных средств.

Прежде чем приступить к ФК-ФД-анализам, необходимо обязательно получить достаточные микробиологические данные. В частности, необходимо получить данные для описания диапазона минимальных подавляющих концентраций (МПК) испытуемого средства против отдельных видов, родов или групп организмов, значимых для предлагаемых показаний. Кроме того, необходимо провести исследования «время–убийство» для уяснения зависимости между концентрацией испытуемого средства и противомикробной активностью.

ФК-ФД-индексы можно установить с помощью in vitro и (или) in vivo ФД-моделей. Для большинства патогенов, значимых для планируемых клинических назначений, необходимо установить доклинические ФД-нормативы (ФДН). Определение вероятности достижения норматива (ВДН) с помощью симуляций для обоснования выбора режима дозирования требует соответствующих клинических ФК-данных и использование моделей популяционной ФК (ПОПФК). Изначально эти данные будут поступать от здоровых добровольцев. Поскольку могут иметь место важные различия в ФК испытуемого средства между здоровыми добровольцами и пациентами с острыми инфекциями, симуляции, используемые для предварительной оценки ВДН, могут требовать корректировки для аппроксимации возможного влияния на ФК системных колебаний ФК, обусловленных инфекцией. После получения ФК-данных от пациентов с активными инфекционными процессами необходимо переоценить ВДН.

Оценка зависимости «клиническая экспозиция–эффект» (Э–Э) и ее использование для получения клинической ФДН является постоянно развивающейся областью. Существует ряд причин, почему не всегда можно прийти к однозначным выводам. Тем не менее, для содействия проведению этих анализов спонсорам рекомендуется планировать получение достаточных ФК-данных от пациентов, включенных в исследования клинической эффективности.

Установление режимов дозирования ингибиторов бета-лактамаз также стало важной областью использования ФК-ФД-анализов. Для каждого ингибитора необходимо установить ФДН и провести симуляции, учитывающие вариабельность ФК ингибитора и бета-лактамного средства-партнера.

Использование ФК-ФД-анализов для установления потенциально эффективных режимов дозирования снижает или, в некоторых случаях заменяет собой необходимость проведения исследований по поиску дозы во время клинической разработки новых противомикробных средств, позволяя быстрее приступить к опорным исследованиям эффективности. По причине неосуществимости и (или) в рамках сокращенных программ клинической разработки испытуемых средств, способных удовлетворить неудовлетворенные нужды, возможны ситуации, допускающие получение очень ограниченных данных об эффективности для обоснования регистрационных досье. В этих случаях необходимо обязательно проводить тщательнейшие ФК-ФД-анализы для обоснования потенциальной приемлемости режима дозирования и всех корректировок доз, которые могут потребоваться в особых популяциях.

1. Введение (справочные сведения)

Points to consider on pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antibacterial medicinal products (CPMP/EWP/2655/99) был разработан, когда стала возрастать важность фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) анализов для выбора потенциально эффективных режимов дозирования антибактериальных средств. Спустя годы после принятия CPMP/EWP/2655/99, достигнут существенный прогресс в этой области. В это же время шло накопление регуляторного опыта в связи с проведением научных консультаций и экспертизы регистрационных досье, в которых режимы дозирования основывались преимущественно на установлении ФК-ФД-нормативов (ФДН) и применении моделирования и симуляций для определения вероятности достижения нормативов (ВДН).

С момента выхода CPMP/EWP/2655/99 роль ФК-ФД-анализов при выборе режима дозирования повысилась. Например, in vitro ФД-модели и ФК-ФД-анализы позволили минимизировать или заменили собой клинические исследования по поиску дозы, а также повысили свое значение для установления режимов дозирования для ингибиторов бета-лактамаз. В случае антибактериальных средств, удовлетворяющих неудовлетворенные нужды, ФК-ФД-анализы играют центральную роль в выборе режима дозирования. Более того, стали больше полагаться на использование ФК-ФД-анализов для выбора режимов дозирования в особых популяциях, включая детей и лиц с почечной недостаточностью, а также для оценки потенциальной клинической важности влияния внутренних и внешних факторов на ФК.

К другим достижениям относится использование ФК-ФД-анализов для выбора режимов, способных минимизировать риск отбора резистентных организмов, получающее все большее распространение по мере накопления опыта в этой области. Более того, в нескольких регистрационных досье показано, как анализы зависимости «клиническая экспозиция–эффект» (Э–Э) могут служить обоснованием режимов дозирования и корректировок доз в особых популяциях пациентов, имея также при этом другие варианты потенциального использования.

Настоящее руководство разработано для изложения регуляторных ожиданий в отношении регистрационных досье и отражает как научный прогресс, так регуляторные ожидания. В постоянно развивающейся области руководство не преследует своей целью дать подробные рекомендации по таким вопросам, как методологии моделирования и симуляций. Кроме того, признается, что спонсоры вправе предложить стратегии, альтернативные изложенным в настоящем руководстве, в этом случае целесообразно обратиться к уполномоченным органам ЕС.

2. Сфера применения

Настоящее руководство распространяется на системно действующие антибактериальные средства, антимикобактериальные средства и противогрибковые средства. Оно сосредоточено на использовании ФК-ФД-анализов для определения потенциально эффективных режимов дозирования. Руководство применимо к программе первоначальной клинической разработки новых противомикробных средств и к программам, направленным на обоснование добавления показаний, включающих другие патогены, или расширения назначения с включением особых популяций, которые могут потребовать применения режимов дозирования, альтернативных ранее зарегистрированным.

В настоящем руководстве рассматривается нижеследующее:

1. Микробиологические данные, которые необходимо получить для проведения ФК-ФД-анализов, включая описание МПК-распределений и проведение исследований «время–убийство» для получения предварительных сведений о зависимости между концентрацией лекарства и противомикробными эффектами.
2. Установление ФК-ФД-индексов и ФК-ФД-нормативов (ФДН) на основании доклинических данных, включая использование in vitro и (или) in vivo ФД-моделей.
3. Данные клинической ФК, необходимые для проведения ФК-ФД-анализов на различных этапах программы клинической разработки.
4. Определение, используя симуляции, вероятности достижения нормативов (ВДН) для обоснования выбора режима дозирования.
5. Оценка зависимости клиническая экспозиция–эффект (Э–Э), используя данные, полученные во время клинических исследований, в которых оценивались клинические и микробиологические исходы пациентов.
6. Установление режимов дозирования ингибиторов бета-лактамаз.
7. Оценка способности результатов ФК-ФД-анализов дополнять или заменять собой клинические данные.

ФК-ФД-анализы также можно использовать для изучения зависимости между ФК испытуемого противомикробного средства и отдельными параметрами безопасности. Такое применение рассматривается в качестве очень важного способа использования этих анализов, способного повлиять на выбор окончательного режима дозирования. Гибкие принципы, изложенные в настоящем руководстве, применимы к использованию ФК-ФД-анализов для оценки зависимости между экспозицией и отдельными параметрами безопасности.

Одни и те же ФК-ФД-анализы, используемые для установления и подтверждения потенциально эффективных режимов дозирования, являются краеугольными для установления критериев интерпретации результатов анализов чувствительности. Использование ФК-ФД-анализов для установления критериев интерпретации результатов анализов чувствительности в настоящем руководстве отдельно не рассматривается. Тем не менее, в руководстве учитываются требования, предъявляемые к данным, и ФК-ФД-анализы, рекомендуемые EUCAST и CLSI для целей установления критериев интерпретации.

3. Правовая основа и применимые руководства

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции и всеми остальными применимыми руководствами ЕС и ICH, включая (но не ограничиваясь):

Руководство по оценке лекарственных препаратов, предназначенных для лечения бактериальных инфекций (CPMP/EWP/558/95 Rev 2)

Addendum to the guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (EMA/CHMP/351889/2013)

Руководство по изучению лекарственных взаимодействий (CPMP/EWP/560/95/Rev. 1)

Данные о зависимости доза–эффект для обоснования регистрации лекарственных препаратов – CPMP/ICH/378/95 (ICH E4)

Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции – CPMP/ICH/2711/99 (ICH E11)

Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарств, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний – CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A)

Руководство по роли фармакокинетике в разработке лекарственных препаратов для детской популяции (EMEA/CHMP/EWP/147013/2004)

Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired hepatic function (CPMP/EWP/2339/02)

Note for guidance on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with impaired renal function (CHMP/EWP/225/02)

Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses (EMEA/CHMP/EWP/185990/2006)

Общие вопросы клинических исследований (ICH E8, CPMP/ICH/291/95)

Руководство по надлежащей клинической практике (ICH E6, CPMP/ICH/135/95)