I. Введение

Настоящее руководство содержит рекомендации для спонсоров и заявителей, намеревающихся (до или после регистрации) использовать критерии эквивалентности в анализе исследований биоэквивалентности (БЭ) in vivo или in vitro для целей досье исследуемых новых лекарств (IND), досье новых лекарств (NDA) и сокращенных досье новы лекарств (ANDA) и внесении изменений в досье. В настоящем руководстве рассматриваются три подхода к определению БЭ: в среднем, популяционный и индивидуальный. В нем освещаются способы использования каждого из выбранных подходов. Настоящее руководство заменяет предыдущее руководство FDA («Статистические процедуры исследований биоэквивалентности с использованием стандартного перекрестного дизайна с двумя препаратами»), изданное в июле 1992 г.

II. Справочные сведения

A. Общие

Требования к подаче данных по биодоступности (БД) и БЭ в рамках NDA, ANDA и внесении изменений в досье, определения БД и БЭ, виды исследований in vivo, надлежащих для измерения БД и установления БЭ содержатся в части 320 раздела 21 Свода федеральных регламентов (Code of Federal Regulations, CFR). Настоящее руководство содержит рекомендации по выполнению положений части 320 для всех лекарственных препаратов.

Биоэквивалентность, представляющая собой относительную биодоступность, включает сопоставление исследуемого препарата (T) и препарата сравнения (R), при этом в зависимости от проводимого сравнения в качестве T и R могут выступать лекарственная форма, которая поступит в оборот, и материал, используемый в клинических исследованиях; воспроизведенное лекарство и списочное лекарство сравнения; лекарственный препарат, измененный после регистрации, и неизмененный лекарственный препарат соответственно. Несмотря на то что БД и БЭ тесно связаны, сравнения в рамках исследования БЭ, как правило, основываются на (1) критерии, (2) доверительном интервале для этого критерия и (3) заранее установленной границе БЭ. К исследованиям БЭ также прибегают при расширении линейки препаратов, например, за счет дополнительных дозировок, новых лекарственных форм (например, переходе с немедленного высвобождения на пролонгированное) и новых путей введения. В таких случаях в целях определения БЭ допускается использовать подходы, описанные в настоящем руководстве. Общие подходы, рассматриваемые в настоящем руководстве, также могут быть полезны при оценке фармацевтической эквивалентности и определении эквивалентности в рамках исследований клинической фармакологии и других областях.

B. Статистические

В руководстве по Статистическим процедурам исследований биоэквивалентности с использованием стандартного перекрестного дизайна с двумя препаратами от июля 1992 г. (руководство от 1992 г.) CDER рекомендовал, чтобы в рамках стандартного дизайна исследования БЭ in vivo препараты T и R однократно или многократно назначались здоровым добровольцам по-отдельности, со случайным распределением в одну из двух возможных последовательностей назначения лекарственных препаратов. Руководство от 1992 г. также рекомендует, чтобы статистический анализ фармакокинетических параметров, например, площади под кривой (AUC) и максимальной концентрации (C_max), основывался на процедуре, состоящей из двух односторонних тестов в целях установления сопоставимости средних значений фармакокинетических параметров, определяемых после применения препаратов T и R. Этот подход именуется биоэквивалентностью в среднем и включает расчет 90 %-ного интервала для отношения средних значений (популяционных геометрических средних) параметров препаратов T и R. В целях подтверждения биоэквивалентности рассчитанный доверительный интервал не должен выходить за пределы границы эквивалентности, определяемых обычно как 80–125 % для отношения средних препаратов[1]. Помимо этого общего подхода, в руководстве от 1992 г. содержатся специальные рекомендации по (1) логарифмическому преобразованию фармакокинетических данных, (2) методам оценки эффектов последовательности и (3) методам оценки выбросов (outlier data).

Несмотря на то что в целях сравнения параметров БД в большинстве исследований БЭ рекомендуется использовать БЭ в среднем, в настоящем руководстве описываются два новых подхода, называемых популяционной и индивидуальной биоэквивалентностью. В некоторых случаях для анализа исследований БЭ in vitro и in vivo целесообразно использовать эти новые подходы[2]. Подход БЭ в среднем основывается лишь на сравнении популяционных средних искомых параметров БЭ, а не соответствующих дисперсий препаратов T и R. Метод «БЭ в среднем» не предполагает оценку дисперсии взаимодействия субъект–препарат, т.е. вариации различия между средними параметров для T и R среди субъектов. В противоположность подходы популяционной и индивидуальной БЭ включают сравнения как средних, так и соответствующих дисперсий. Подход популяционной БЭ оценивает внутрииндивидуальную вариабельность препаратов T и R, а также взаимодействие субъект–препарат.