1.                   Введение

1.1.             Перенос генов

Научный прогресс последнего десятилетия ознаменовался разработкой новых методов переноса генетического материала в соматические клетки. В целях настоящего руководства под переносом генов подразумевается преднамеренное введение генетического материала в соматические клетки в терапевтических, профилактических или диагностических целях.

1.2.             Лекарственные препараты для переноса генов

Лекарственные препараты для переноса генов направлены на лечение или предотвращение заболеваний у человека или вводятся человеку в целях постановки медицинского диагноза или восстановления, коррекции или модификации его физиологических функций.

В настоящее время используют два основных вида векторов для переноса генов:

1. плазмидная ДНК бактерий,
2. вирус,

оба из которых подверглись генетической модификации, как правило, в целях экспрессии определенного белка. Плазмидную ДНК вводят либо в виде простого солевого раствора (называемой «голой» ДНК), либо в комплексе с носителем или адъювантом. Вирусные векторы, как правило, не способны к репликации, однако существуют вирусные векторы, способные реплицироваться.

При использовании таких векторов достигается генетическая модификация соматических клеток in vivo.

Соматические клетки перед введением их человеку могут быть модифицированы ex vivo (например, аллогенные и аутологичные соматические клетки) или in vitro (например, клетки, поддающиеся формированию банка клеток (bankable cells)).

К прочим областям лабораторной разработки относятся использование других видов векторов, например, бактерий, и подходы, направленные на модификацию или ингибирование функционирования эндогенных генов или генетических элементов клеток млекопитающих.

В этой связи лекарственные препараты для переноса генов представляют собой широкий круг лекарственных препаратов биологического происхождения (см. табл. 1).

Таблица 1

1.3.             Сфера применения

Лекарственные препараты для переноса генов подпадают под Часть A Регламента Совета EC 2309/93[1] и подлежат регистрации по централизованной процедуре. Цель настоящего руководства — представить рекомендации по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов для переноса генов и оказать содействие получению данных, обосновывающих регистрацию в Европейском Сообществе.

В настоящем документе рассмотрены:

• включение и экспрессия гена(ов) в терапевтических целях (например, лекарственные препараты для переноса генов и противораковые вакцины);
• инокуляция нуклеиновых кислот с целью вакцинации против чужеродных антигенов (например, ДНК-вакцинация);
• перенос нуклеиновых кислот с целью содействия модификации функции или экспрессии эндогенного гена.

Настоящий документ не распространяется на синтезированные химическим путем олигонуклеотиды, например, антисмысловые олигонуклеотиды и РНК/ДНК-химеры, контроль качества которых при производстве будет отличаться. Однако изложенные в настоящем документе принципы допускается, если применимо, использовать при изыскании и разработке таких лекарственных препаратов.

Подобно любой новой технологии, для контроля таких лекарственных препаратов используется гибкий подход, поэтому в свете накопленного опыта производства, применения и дальнейшего прогресса рекомендации могут быть изменены. Несмотря на то что представленные ниже рекомендации носят общий характер, отдельные лекарственные препараты могут вызывать особую озабоченность относительно контроля их качества и безопасности, например, ДНК-вакцины, направленные на профилактическое применение у большой группы здоровых лиц. Производство и контроль каждого лекарственного препарата будет рассматриваться в индивидуальном или специфичном для препарата порядке с учетом его предлагаемого клинического применения.

Первично-ксеногенные клетки, полученные от животных-доноров, не допускается применять до более подробного изучения возможности использования такого подхода. По данному вопросу КМЛП предполагает подготовить отдельное руководство.

Вопросы контроля качества, доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов для переноса генов рассматриваются в разных разделах настоящего руководства с перекрестными ссылками между ними.

Необходимо отметить, что некоторые вопросы доклинической и клинической разработки лекарственных препаратов для переноса генов потребует четкого понимания их свойств, чтобы надлежащим образом спланировать доклинические и клинические исследования, направленные на оценку токсикологических и фармакологических характеристик. В этой связи неизбежны некоторые пересечения между разделами (например, между контролем качества и доклиническими исследованиями) настоящего документа. В целях обеспечения правильного включения данных в части по качеству (Часть II), доклиническим (Часть III) и клиническим (Часть IV) исследованиям внутри частей допускаются повторы, при этом необходимо указывать перекрестные ссылки между этими тремя частями.

Настоящее руководство неразрывно связано с соответствующим европейским законодательством и другими руководствами КМЛП, включая технические руководства Международной конференции по гармонизации (ICH). При обращении с ex vivo генетически модифицированными клетками необходимо также руководствоваться Руководством КМЛП по лекарственным препаратам на основе клеток человека.

Поскольку лекарственные препараты для переноса генов содержат генетические и другие материалы биологического происхождения, многие принципы контроля качества, разработанные в отношении лекарственных препаратов на основе технологии рекомбинантной ДНК (рДНК) и других биологических лекарственных препаратов, производящихся с помощью современных биотехнологических методов, справедливы и при производстве лекарственных препаратов для переноса генов. Необходимо также учитывать требования к площадкам, производящим биологические препараты, например Директиву 91/356/EEC по надлежащей производственной практике.

Заявителям необходимо также учитывать влияние лекарственных препаратов для переноса генов на окружающую среду. В связи с этим следует обращаться к Директивам Совета 90/220/EEC или любой последующей поправкой и 90/219/EEC (в редакции Директивы Совета 98/81/EC) соответственно о намеренном выпуске и закрытом использовании генетически-модифицированных (микро)-организмов, а также к европейскому Руководству по оценке риска для окружающей среды со стороны лекарственных препаратов для медицинского применения, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов (раздел 4).