1. Введение

Цель настоящего руководства — представить рекомендации по приемлемому с точки зрения безопасности пациента содержанию остаточных растворителей в лекарственных препаратах. Руководством рекомендуется использовать менее токсичные растворители; в нем описывается приемлемое с точки зрения токсикологических свойств содержание некоторых остаточных растворителей.

Под остаточными растворителями в лекарственных препаратах в настоящем руководстве понимаются органические летучие химические соединения, которые используются или вырабатываются при производстве лекарственных веществ или вспомогательных веществ, или при приготовлении лекарственных препаратов. Растворители при производстве удаляются не полностью. Правильный выбор растворителя при производстве лекарственного вещества может увеличить ее выход или повлиять на ее характеристики, такие как кристаллическая форма, чистота и растворимость. В связи с этим растворитель в некоторых случаях может являться ключевым параметром процесса синтеза. В настоящем руководстве не рассматриваются растворители, используемые в качестве вспомогательных веществ, и сольваты. Однако содержание растворителей в таких лекарственных препаратах необходимо проанализировать и обосновать.

Поскольку остаточные растворители не обладают терапевтической ценностью, все они подлежат удалению до количеств, которые удовлетворяют спецификациям лекарственного препарата, требованиям надлежащей производственной практики или другим требованиям к качеству лекарственных препаратов. Содержание остаточных растворителей в лекарственном препарате не должно превышать значений, обоснованных данными по безопасности. В производстве лекарственных веществ, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов следует избегать использования некоторых растворителей, которые вызывают неприемлемую токсичность (класс 1, табл. 1), если на то отсутствует строгое обоснование с позиций отношения пользы к риску. Использование некоторых растворителей с менее тяжелой токсичностью (класс 2, табл. 2) необходимо ограничить, чтобы защитить пациентов от потенциальных нежелательных явлений. В идеале, необходимо использовать менее токсичные растворители (класс 3, табл. 3). Полный перечень растворителей, описанных в настоящем руководстве, представлен в Приложении 1.

Перечни растворителей не являются исчерпывающими, в дальнейшем в них могут быть включены другие растворители. По мере появления новых данных по безопасности, рекомендуемые ограничения по растворителям, принадлежащим к классам 1 и 2, или их классификационная принадлежность могут быть изменены. В целях получения данных по безопасности, которые необходимо представить в регистрационном досье нового лекарственного препарата, содержащего новый растворитель, допускается использовать положения настоящего руководства или требования к квалификации примесей, описанных в руководстве для лекарственного вещества (Q3A «Примеси в новых лекарственных веществах») и лекарственного препарата (Q3B «Примеси в новых лекарственных препаратах»), или во всех трех руководствах.

2. Сфера применения руководства

В сферу применения настоящего руководства входят остаточные растворители, содержащиеся в лекарственных веществах, вспомогательных веществах и лекарственных препаратах. В связи с этим, если известно, что процессы производства или очистки приводят к образованию остаточных растворителей, необходимо проводить испытания на такие растворители. Испытания необходимо проводить лишь на те растворители, которые используются или образуются в ходе производства или очистки лекарственных веществ, вспомогательных веществ или лекарственных препаратов. Несмотря на то что производители могут испытывать лекарственный препарат, в целях вычисления содержания остаточных растворителей в лекарственном препарате допускается складывать их содержание в ингредиентах, использованных при его производстве. Если по расчетам содержание равно или ниже рекомендованного в настоящем руководстве, то испытывать лекарственный препарат на остаточные растворители не требуется. Однако если расчетное содержание превышает рекомендуемый порог, то, чтобы убедиться, что в процессе производства содержание соответствующего растворителя было снижено до приемлемого, лекарственный препарат следует подвергнуть испытанию. Если в процессе производства лекарственного препарата использовались растворители, его также необходимо подвергнуть испытанию.

Положения настоящего руководства не распространяются на потенциально новые лекарственные вещества, вспомогательные вещества и лекарственные препараты, использованные на этапе клинической разработки, а также на лекарственные препараты, находящиеся на рынке.

Положения настоящего руководства распространяются на все лекарственные формы и пути введения. В некоторых случаях допускается увеличить пределы содержания остаточных растворителей, например, при краткосрочном (30 дней и менее) или местном/наружном применении лекарственного препарата. Обоснование таких пределов необходимо осуществлять в индивидуальном порядке.

В Приложении 2 представлены вспомогательные сведения об остаточных растворителях.