I. Введение

Настоящее руководство разработано в отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением (НВ) и направлено на описание (1) общих рекомендаций по испытанию на растворение; (2) подходов к разработке спецификаций на растворение, основанных на биофармацевтических характеристик лекарственного вещества; (3) статистических методов сравнения профилей растворения и (4) процесса, способствующего установлению случаев достаточности испытания на растворение для освобождения необходимости от проведения исследования биоэквивалентности in vitro. Настоящий документ также содержит рекомендации по испытаниям на растворение, позволяющим обеспечить непрерывные качество и функциональные характеристики лекарственного препарата после определенных пострегистрационных производственных изменений. В Приложении A кратко приведены обобщающие сведения о методологии растворения, приборах и рабочих условиях испытания препаратов с НВ на растворение. Настоящее руководство дополняет руководство для отрасли SUPAC—IR: «Твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением: укрупнение и пострегистрационные изменения: документация по химическим свойствам, производству и контролю, испытанию на растворение in vitro и биоэквивалентности in vivo», в нем уделено особое внимание получению профилей растворения в целях сравнения.

II. Справочные сведения

Абсорбция лекарства из твердой лекарственной формы после ее приема внутрь зависит от высвобождения лекарственного вещества из лекарственного препарата, растворения или солюбилизации лекарства в физиологических условиях и его проникающей способности через желудочно-кишечный тракт. Поскольку первые две стадии являются критичными, растворение in vitro может оказаться значимым при прогнозировании функциональных характеристик in vivo. Основываясь на таких общих рассуждениях, испытания твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением, таких как таблетки и капсулы, на растворение in vitro используется для (1) посерийной оценки качества лекарственного препарата; (2) сопровождения разработки новых формуляций и (3) обеспечения непрерывных качества и функциональных характеристик препарата после определенных изменений, таких как изменения состава, процесса производства, места производства и укрупнения производственного процесса.

При разработке спецификаций на испытание на растворение в целях регистрации лекарства следует руководствоваться текущими знаниями о растворимости, проникающей способности, растворении и фармакокинетике лекарственного препарата. Этими знаниями следует также руководствоваться для обеспечения непрерывной эквивалентности препарата, а также обеспечения одинаковости препарата после определенных укрупнений и пострегистрационных изменений.

Досье новых лекарств (NDA), подаваемые в Администрацию по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), содержат данные о биодоступности и растворении in vitro, которые вместе с данными о химических свойствах, производстве и контролях (CMC), характеризуют качество и функциональные характеристики лекарственного препарата. Данные о растворении in vitro, как правило, получают на сериях, использованных в основных клинических исследованиях и (или) исследованиях биодоступности и других исследований у человека, проведенных в ходе разработки препарата. В целях одобрения сокращенных досье новых лекарств (ANDA) требуются удовлетворительные данные о биоэквивалентности и растворении in vitro, а также данные CMC (21 CFR 314.94). Основываясь на профиле растворения, для досье воспроизведенных лекарственных препаратов необходимо разработать in vitro спецификации. Спецификации на растворение в досье новых лекарств, а также досье воспроизведенных лекарств должны составлять на основании приемлемых клинических серий, серий биодоступности и (или) биоэквивалентности.

После разработки спецификаций на оригинальные лекарственные препараты, спецификации на растворение в целях обеспечения качества серий публикуются в Фармакопее Соединенных Штатов (USP) в качестве фармакопейных стандартов, которые становятся официальными спецификациями на все последующие препараты с НВ, содержащие те же активные ингредиенты. Такие фармакопейные стандарты растворения, в целом, являются одноточечными испытаниями на растворение, а не профилями.