Сводное резюме

Число биологических/биотехнологических лекарственных препаратов неуклонно растет. Они могут вызывать у пациентов нежелательный иммунный ответ, на который влияют различные факторы, в том числе зависящие от пациента, опосредованные заболеванием или лекарственным препаратом. Настоящий документ содержит справочные сведения о потенциальных причинах возникновения и последствиях иммуногенности, а также общие рекомендации к проведению систематической оценки иммуногенности при регистрации лекарственных препаратов.

Ввиду неизбежного возникновения у животных иммунного ответа к белкам человека прогностическая ценность доклинических исследований для оценки иммуногенности биологического лекарственного препарата у человека низкая. Несмотря на то что проведения доклинических исследований, направленных на прогнозирование иммуногенности у человека, как правило, не требуется, животные модели, к примеру, могут представлять ценность для оценки последствий иммунного ответа.

В целях измерения иммунного ответа на терапевтические белки необходимо выбрать надлежащую стратегию разработки подходящих методов скрининга и подтверждения наличия антител. Методы должны позволять отличать нейтрализующие антитела от антител, не обладающих такими свойствами, их использование как в основных (опорных) клинических исследованиях, так и в рамках пострегистрационного наблюдения должно быть валидировано.

При тщательном планировании оценки иммуногенности в клиническом центре необходимо систематически набирать данные от достаточного числа пациентов. Предпочтительно, чтобы отбор проб препарата был стандартизирован на протяжении всего исследования (например, отбор проб до начала, во время и по завершении исследования). Схему отбора проб каждого препарата необходимо определять в индивидуальном порядке, учитывая также риски, обусловленные нежелательным иммунным ответом у пациентов. В целях всестороннего понимания клинических последствий иммунного ответа необходимо собирать данные о влиянии на эффективность и безопасность. В дальнейшем вопросы иммуногенности необходимо осветить в плане управления рисками.

Настоящее руководство имеет широкую применимость, поэтому общие концепции необходимо адаптировать к каждой отдельной программе разработки в индивидуальном порядке. За разъяснениями заявителям необходимо обращаться за научной консультацией в EMA или уполномоченный орган.

1. Введение

Большинство биологических/полученных биотехнологическим путем белков вызывают нежелательный иммунный ответ, который обусловлен рядом факторов. Иммунный ответ — сложное явление, которое помимо образования антител, проявляется активацией T-клеток и врожденного иммунитета, вносящих свой вклад в развитие нежелательных реакций.

Последствия иммунного ответа на терапевтические белки простираются от преходящего появления антител без клинических проявлений до тяжелых угрожающих жизни состояний. Потенциальными клиническими последствиями нежелательного иммунного ответа являются: снижение эффективности терапевтических белков, тяжелые общие иммунные реакции, включая анафилаксию, и, для терапевтических белков, применяемых в качестве заместительной терапии, — потенциальная перекрестная реактивность с эндогенным аналогом, если продукция последнего сохранилась.

На иммуногенность терапевтических белков влияет множество факторов. Их можно разделить на зависящие от пациента и опосредованные заболеванием или лекарственным препаратом. Зависящие от пациента факторы могут предрасполагать к развитию иммунного ответа у субъекта, к ним относятся: основное заболевание, наследственная предрасположенность, иммунный статус, включая иммуномодулирующую терапию и режим дозирования. Опосредованные лекарственным препаратом факторы также могут влиять на вероятность развития иммунного ответа, например, процесс производства, лекарственная форма и состав лекарственного препарата, его стабильность.

Несмотря на то что данные о возможном нежелательном иммунном ответе на терапевтические белки необходимо представить до регистрации, эти проблемы могут возникнуть и на пострегистрационном этапе. В регистрационном досье необходимо представить резюме об изучении иммуногенности в соответствующих обзорных разделах со ссылками на полные данные в соответствующих модулях. В зависимости от иммуногенного потенциала терапевтического белка и редкости заболевания предрегистрационные данные об иммуногенности могут быть ограничены. После регистрации может потребоваться дальнейшая систематическая оценка иммуногенности, которую можно предусмотреть в плане управления рисками.

2. Сфера применения

Настоящим руководством вводятся и объясняются общие принципы, которые преимущественно затрагивают развитие нежелательного иммунного ответа на терапевтические белки у пациентов и способы систематической его оценки. Руководство распространяется на белки и полипептиды, их производные, а также препараты, в которых упомянутые вещества являются компонентами, например, конъюгаты. Эти белки и полипептиды главным образом получают на рекомбинантных или нерекомбинантных экспрессирующих системах. В настоящем руководстве используется термин «терапевтический белок». Настоящие руководство неразрывно связано с прочими применимыми руководствами, в том числе с:

• Руководство по биологически аналогичным лекарственным препаратам;
• Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства;
• Сопоставимость биотехнологических лекарственных препаратов — доклинические и клинические аспекты.

Факторы свертывания крови описаны в отдельных руководствах КМЛП в данной области (см. ссылки).

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частью III Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.