Сводное резюме

Действующие вещества, представляющие собой антибиотики, входящие в состав лекарственных препаратов, которые находятся на рынке, производятся путем ферментации; ферментации, которой предшествуют один или более стадий химического синтеза (полусинтетические вещества); или путем химического синтеза. Процессы ферментации, по сравнению с процессами синтеза, более вариабельны и поддаются меньшему контролю, поэтому профиль примесей действующих веществ, в производстве которых используется ферментация, более сложный и менее предсказуемый, чем таковой действующего вещества, произведенного исключительно с помощью процесса синтеза. В этой связи продукты ферментации и вещества полусинтетического происхождения, не входят в сферу применения руководств ICH Q3 и VICH GL10/GL11, в которых установлены пороги регистрации, идентификации и квалификации родственных примесей в действующих веществах, полученных путем химического синтеза.

Настоящее руководство подготовлено в целях представления рекомендаций по составлению спецификаций на родственные примеси антибиотиков, являющихся продуктами ферментации или веществами полусинтетического происхождения, полученных из продуктов ферментации, которые в связи с этим не рассмотрены в руководствах (V)ICH, упомянутых выше.

В руководстве описаны пороги регистрации, идентификации и квалификации родственных примесей лекарственных препаратов, представляющих собой антибиотики, действующие вещества которых произведены путем ферментации или полусинтетическим способом. В отношении действующих веществ, представляющих собой смесь близкородственных соединений, для которых сложно определить общие пороги, даны общие рекомендации по установлению специальных порогов, составлению спецификаций и способам квалификации профилей примесей. Также рассмотрена взаимосвязь между требованиями руководства и соответствующими главами и отдельными статьями Ph. Eur.

1. Введение (справочные сведения)

Большинство антибиотиков, находящихся на рынке, получают путем ферментации или с помощью химического синтеза. В некоторых случаях перед использованием вещества в качестве действующего вещества для производства лекарственных препаратов химическую структуру антибиотиков, полученных путем ферментации, впоследствии модифицируют с помощью химических процессов (полусинтетические вещества).

Процессы ферментации включают биологические системы, которые менее предсказуемы, поддаются меньшему контролю и более сложные, чем простые химические реакции. Вследствие этого вариабельность продуктов, полученных путем ферментации, нередко выше, чем продуктов, полученных с помощью химического синтеза. Таким образом, профиль примесей продуктов ферментации может быть более сложным и менее предсказуемым, чем таковой синтетического продукта.

В связи с этим продукты ферментации и полусинтетические вещества, полученные из них, не рассматриваются в руководствах ICH Q3 и VICH GL10/GL11, в которых установлены пороги регистрации, идентификации и квалификации родственных примесей действующих веществ, произведенных с помощью химического синтеза. Такие пороги в указанных частях определяются как пределы, превышение которых требует либо регистрации, либо идентификации, либо квалификации примеси, те же пределы используются в общей статье «вещества фармацевтического назначения» Ph. Eur. Продукты ферментации и их полусинтетические производные в указанной общей статье также не рассматриваются.

В отсутствие регламентации, родственные примеси указанных продуктов изучались в индивидуальном порядке, что привело к принятию различных порогов примесей для одного и того же антибиотика и для различных соединений внутри одного класса (например, цефалоспоринов). Необходимо также обеспечить, чтобы регистрация новых антибиотиков осуществлялась с использованием однородных подходов к установлению пределов содержания их примесей.

В связи с этим необходимо, основываясь на текущем опыте и практике, сформулировать общие рекомендации по установлению порогов содержания примесей в антибиотиках, произведенных путем ферментации или полусинтетическим способом, что и представлено в настоящем руководстве.

Тем не менее, в некоторых случаях, при необходимости и при наличии обоснований, учитывающих применение и экспозицию действующего вещества/лекарственного препарата, допускается использовать более высокие пороги. В связи с этим также возникнут аналитические затруднения (см. Дополнение 1 «Пояснительное примечание к порогам»).

2. Сфера применения

В настоящем документе представлено руководство для регистрационного досье по составлению спецификаций на родственные примеси в антибиотиках (т.е. антибактериальных веществах), являющиеся продуктами ферментации или полусинтетическими веществами, полученными из продуктов ферментации. В дальнейшем предполагается распространить сферу применения на прочие антибиотики (например, противогрибковые вещества).

В нем представлены рекомендации по содержанию и квалификации родственных примесей как в действующих веществах, так и лекарственных препаратах. Руководство не распространяется на новые действующие вещества, содержащиеся в исследуемых лекарственных препаратах, применяющихся в клинических исследованиях.

В настоящем руководстве описаны пороги регистрации, идентификации и квалификации родственных примесей. В отношении действующих веществ антибиотиков, представляющих собой смесь близкородственных соединений, для которых сложно определить общие пороги, даны общие рекомендации по установлению специальных порогов, составлению спецификаций и способам квалификации профилей примесей. Пороги, описанные в настоящем документе, представляют собой общий свод требований, который допускается в определенных случаях адаптировать под конкретные действующие вещества или лекарственные препараты. В дальнейшем в связи с возможной необходимостью, например, из соображений безопасности, могут быть введены новые требования.

В настоящем руководстве не рассматриваются остаточные вещества, обусловленные процессом ферментации, то есть остаточные вещества от микроорганизма-продуцента, питательной среды, субстратов и прекурсоров, которые описаны в общей статье «Продукты ферментации» Ph. Eur (требования статьи распространяются только на вещества, произведенные путем ферментации, но не на полусинтетические вещества).

Настоящее руководство охватывает новые действующие вещества и новые источники известных (зарегистрированных) действующих веществ. Обязанность подтверждения того, что действующее вещество находится на рынке в ЕС, возлагается на заявителя.

Положения документа не имеют обратной силы, но предполагается, что он послужит стимулом для использования передовых методов и инициирует пересмотр соответствующих статей Ph. Eur. (поскольку в отношении зарегистрированных препаратов пересмотренные на основании статьи требования начинают действовать после введения/пересмотра статьи). В отношении новых источников зарегистрированных действующих веществ положения документа необходимо рассматривать совместно с существующими статьями Ph. Eur. на действующее вещество. Следует отметить, что сравнение содержания/профилей примесей между источниками действующего вещества или препаратами, зарегистрированными в ЕС, является одним из способов квалификации примесей.

По мере накопления опыта сфера применения подлежит пересмотру.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с введением и общими принципами (4) и частью 1 Дополнения I к Директивам 2001/82/EC и 2001/83/EC в действующей редакции.