Сводное резюме

Токсикологическая оценка генотоксичных примесей и установление приемлемых пределов их содержания в действующих веществах является сложной задачей, не рассмотренной в руководствах ICH Q3X. Имеющиеся данные по генотоксичным примесям зачастую достаточно вариабельны и являются основной причиной необходимости оценки приемлемых пределов их содержания. В отсутствие данных, как правило, необходимых для применения одного из методов оценки выявленных рисков (результатов долгосрочных исследований канцерогенности или данных, подтверждающие пороговый механизм развития генотоксичности), предлагается использовать общеприменимый подход, основанный на пороге токсикологической угрозы (ПТУ). Значение ПТУ большинства лекарственных препаратов, равное 1,5 мкг/сут потребления генотоксичной примеси, рассматривается в качестве допустимого риска (дополнительный риск развития рака <1 на 100 000 на протяжении жизни). Отталкиваясь от указанного значения порога, можно вычислить допустимый предел содержания примеси в действующем веществе для предполагаемой ее суточной дозы. В определенных случаях допускается использовать более высокие пределы содержания, например, при краткосрочном применении лекарственного препарата.

1. Введение

Общие правила квалификации примесей описаны в руководствах по действующим веществам (Q3A, Примеси в новых лекарственных веществах) и лекарственным препаратам (Q3B, Примеси в новых лекарственных препаратах), в которых под квалификацией понимается процесс сбора и анализа данных, позволяющих установить биологическую безопасность отдельной примеси или профиля примесей при их определенном содержании. Определение приемлемого содержания примесей, обладающих генотоксическим потенциалом, является особенно важным, и он не рассмотрен в имеющихся руководствах.

2. Сфера применения

В настоящем руководстве представлена общая модель и практические подходы по работе с генотоксичными примесями в новых действующих веществах. Положения документа также распространяются на новые регистрации лекарственных препаратов, содержащих известные действующие вещества, если анализ способов синтеза, контроля над процессом производства и профилем примесей не обеспечивает отсутствие содержания в них новых или повышенного содержания известных генотоксичных примесей по сравнению с препаратами, зарегистрированными в ЕС, содержащие то же действующее вещество. Те же требования справедливы при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата, затрагивающие процессы синтеза. В отсутствие особых опасений положения настоящего документа обратной силы не имеют.

В настоящее время отнесение соединения (примеси) к генотоксичной предполагает, что имеются положительные результаты исследований генотоксичности in vitro или in vivo, уделяя преимущественное внимание ДНК-реактивным соединениям, которые обладают потенциалом напрямую повреждать ДНК. Изолированные результаты исследований in vitro следует рассматривать для определения необходимости дальнейшего проведения исследований in vivo. В отсутствие таких сведений in vitro генотоксиканты, как правило, рассматриваются в качестве потенциальных in vivo мутагенов и канцерогенов.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC (в действующей редакции) и всеми значимыми руководствами КМЛП, но в особенности с:

Примеси в новых лекарственных веществах (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A(R))

Примеси в новых лекарственных препаратах (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))

Примеси: руководство по остаточным растворителям (CPMP/ICH/283/95)

Руководство по генотоксичности: рекомендации по частным аспектам регуляторных испытаний на генотоксичность лекарственных препаратов (CPMP/ICH/141/95, ICHS2A)

Руководство по генотоксичности: стандартная батарея тестов на генотоксичность лекарственных препаратов (CPMP/ICH/174/95, ICHS2B)