I. Введение

В настоящем руководстве представлены рекомендации спонсорам досье новых лекарств (NDA), сокращенных досье новых лекарств (ANDA), сокращенных досье лекарственных антибиотиков (AADA), которые в пострегистрационный период намереваются изменить: 1) компоненты и состав; 2) место производства; 3) укрупнить/разукрупнить производство и (или) 4) производство (процесс или оборудование) лекарственных форм для приема внутрь с модифицированным высвобождением.

Настоящее руководство определяет: (1) уровень изменения, (2) рекомендации по испытаниям химических свойств, производства и контролей для каждого уровня изменения, (3) испытания на растворение in vitro или исследования биоэквивалентности in vivo для каждого уровня изменения и (4) документацию, обосновывающую изменение. В настоящем руководстве описываются сведения в досье, которые необходимо предоставить Центру экспертизы и изучения лекарств (CDER), чтобы обеспечить непрерывное качество препарата и функциональных характеристик твердых лекарственных форм для приема внутрь с модифицированным высвобождением в отношении оговоренных пострегистрационных изменений.

В настоящем руководстве не комментируется или иным образом затрагивается документация по соответствию/инспекциям, описанная Отделом соответствия CDER или Отделом регуляторных вопросов FDA. Настоящее руководство не затрагивает прочие, помимо оговоренных, пострегистрационные изменения. В отношении изменений, поданных как «реализованные изменения» («changes being effected supplement») [21 CFR 314.70(c)], FDA вправе, после экспертизы поданных сведений, принять решения о невозможности внесения изменений.

При изменениях, не рассмотренных в настоящем руководстве, или при единовременной подаче нескольких изменений или в течение короткого периода времени спонсорам необходимо связаться с соответствующим экспертным подразделением CDER или обратиться к руководствам CDER, чтобы получить сведения об испытаниях и требуемой документации.

Согласно 21 CFR 314.70(a) заявители вправе вносить изменения в одобренное досье в соответствии с руководством, пояснением или регламентом, опубликованном в Федеральном реестре, предусматривающем менее обременительное уведомление об изменении (например, путем уведомления в момент подачи изменения или в следующем ежегодном отчете). Настоящее руководство допускает менее обременительное уведомление об определенных пострегистрационных изменениях в определении § 314.70(a).

В отношении пострегистрационных изменениях лекарственных форм с немедленным высвобождением, затрагивающих компоненты и состав, укрупнение, изменение места производства и процесса производства и оборудования настоящее руководство заменяет собой рекомендации раздела 4.G Политики Отдела воспроизведенных лекарств и Процедурное руководство 22-90 (11 сентября 1990 г.). В отношении остальных лекарственных форм и изменений настоящее руководство не затрагивает рекомендации Руководства 22-90.

II. Общие вопросы стабильности

Необходимо изучить влияние укрупнения и пострегистрационных (SUPAC) изменений на стабильность лекарственного препарата. Общие рекомендации по проведению исследований стабильности представлены в Руководстве FDA по представлению документации по исследованиям стабильности лекарств и биологических препаратов для медицинского применения (02/87). При подобных изменениях необходимо учесть следующее:

• В большинстве случаев (за исключением укрупнения) в качестве обоснования вносимого изменения допускается использовать данные стабильности опытно-промышленных серий.
• Если по результатам испытания на ускоренное хранение отмечается тенденция к снижению активности или увеличивается содержание продуктов деградации, в целях сравнения рекомендуется представить ранее полученные данные ускоренного хранения серий, не подвергшихся предлагаемому изменению. В этом случае в досье на изменение также рекомендуется представить все имеющиеся данные естественного хранения исследуемых серий из продолжающихся исследований. Представление ранее полученных данных ускоренного хранения и имеющихся данных естественного хранения будет способствовать экспертизе и одобрению вносимого изменения.
• Необходимо взять обязательство по проведению исследований естественного хранения до конца срока годности согласно утвержденному протоколу на первой или первых трех (см. далее) промышленных сериях и включить их результаты в ежегодные отчеты.