I. Введение

В настоящем руководстве представлены рекомендации спонсорам досье новых лекарств (NDA), сокращенных досье новых лекарств (ANDA), сокращенных досье лекарственных антибиотиков (AADA), которые в пострегистрационный период намереваются изменить: 1) компоненты и состав; 2) производство (процесс или оборудование); 3) укрупнить/разукрупнить производство и (или) 4) место производства мягких лекарственных форм. В настоящем руководстве рассматриваются нестерильные мягкие препараты (например, крема, гели, лосьоны и мази), предназначенные для наружного применения. Настоящее руководство определяет: (1) уровень изменения, (2) рекомендации по испытаниям химических свойств, производства и контролей для каждого уровня изменения, (3) испытания на растворение in vitro или исследования биоэквивалентности in vivo для каждого уровня изменения и (4) документацию, обосновывающую изменение.

В настоящем руководстве описываются сведения в досье, которые необходимо представить Центра экспертизы и изучения лекарств (CDER), чтобы обеспечить непрерывное качество препарата и функциональных характеристик твердых лекарственных форм для приема внутрь с модифицированным высвобождением в отношении оговоренных пострегистрационных изменений. В настоящем руководстве не комментируется или иным образом затрагивается документация по соответствию/инспекциям, описанная Отделом соответствия CDER или Отделом регуляторных вопросов FDA.

В руководстве представлены рекомендации по подаче документации в отношении следующих множественных изменений, при условии представления надлежащих результатов испытаний и документов в досье: (1) множественные изменения уровня 1 с результатами испытаний и документами в досье уровня 1; (2) множественные изменения уровня 1, одно изменение уровня 2 с с результатами испытаний и документами в досье уровня 2; (3) множественные изменения уровня 2 с результатами испытаний уровня 2 и досье, требующим предварительного одобрения (ДТПО) и (4) изменение места производства уровня 3 и любое другое изменение уровня 1 с результатами испытаний и документами в досье по изменению места производства. Документация в обоснование изменений различается в зависимости от типа и сложности мягкой лекарственной формы. В отношении изменений, поданных как «реализованные изменения» («changes being effected supplement») [21 CFR 314.70(c)], FDA вправе, после экспертизы поданных сведений, принять решения о невозможности внесения изменений. При изменениях, не рассмотренных в настоящем руководстве, или подаче нескольких изменений уровня 2 или 3 в течение короткого периода времени спонсорам необходимо связаться с соответствующим экспертным подразделением CDER.

Согласно 21 CFR 314.70(a) заявители вправе вносить изменения в одобренное досье в соответствии с руководством, пояснением или регламентом, опубликованном в Федеральном реестре, предусматривающем менее обременительное уведомление об изменении (например, путем уведомления в момент подачи изменения или в следующем ежегодном отчете). Настоящее руководство допускает менее обременительное уведомление об определенных пострегистрационных изменениях в определении § 314.70(a).

II. Общие справочные сведения

Мягкие лекарственные формы, как правило, представляют собой сложные составы со сложными структурными элементами. Они зачастую состоят из двух фаз (масляной и водной): непрерывной (внешней) фазы и дисперсной (внутренней) фазы. Активный ингредиент нередко растворен в одной фазе, однако в некоторых случаях лекарство не полностью растворимо в системе и диспергировано в обеих фазах, создавая, таким образом, трехфазную систему. Физические свойства лекарственной формы зависят от различных факторов, включая размер диспергированных частиц, поверхностное натяжение на границе раздела фаз, коэффициент распределения активного ингредиента между фазами и реологию лекарственного препарата. Указанные факторы в совокупности определяют характеристики высвобождения лекарства, а также иные характеристики, например, вязкость.

A. Ключевые параметры производства

В истинных растворах порядок добавления растворяемых веществ в растворитель, как правило, не имеет значения. Однако в отношении дисперсных лекарственных форм это утверждение ложно, поскольку диспергированные вещества могут распределяться различным образом, в зависимости от того, в каком порядке добавлено каждое из них. В стандартном процессе производства критичными стадиями, как правило, являются: первоначальное разделение однофазной системы на две фазы и момент добавления активного ингредиента. Ввиду важности растворимости каждого добавляемого компонента в целях определения, представляет ли собой такая смесь визуально гомогенную фазу, подобные данные, возможно, дополненные данными световой микроскопии, необходимо представить на экспертизу. Это особенно необходимо для растворяемых веществ, добавляемых в лекарственную форму в концентрациях близких или превышающих их растворимость при какой-либо температуре, при которой впоследствии может пребывать лекарственный препарат.

Изменения процесса производства, которые происходят после одного из указанных стадий, скорее всего, станут критическими для свойств готового препарата. Это особенно справедливо для процесса, направленного на повышение степени дисперсности путем уменьшения размера капли или частицы (например, гомогенизация). Вылеживание (Aging) нерасфасованной лекарственной формы до ее упаковки является критическим и требует отдельного изучения в рамках исследований внутрипроизводственной валидации.

B. Общие вопросы стабильности

Необходимо изучить влияние укрупнения и пострегистрационных (SUPAC) изменений на стабильность лекарственного препарата. Общие рекомендации по проведению исследований стабильности представлены в Руководстве FDA по представлению документации по исследованиям стабильности лекарств и биологических препаратов для медицинского применения. При подобных изменениях необходимо учесть следующее:

1. В большинстве случаев (за исключением укрупнения) в качестве обоснования вносимых изменений допускается использовать данные по стабильности опытно-промышленных серий.
2. Если согласно данным по стабильности в условиях ускоренного хранения отмечается тенденция к снижению активности или увеличивается содержание продуктов деградации, в качестве сравнения рекомендуется представить ранее полученные данные ускоренного хранения серий, не подвергшихся предлагаемому изменению. В этом случае в дополнении также рекомендуется представить все имеющиеся данные естественного хранения исследуемых серий из текущих исследований. Представление ранее полученных данных ускоренного хранения и имеющихся данных естественного хранения будет способствовать экспертизе и одобрению вносимого изменения.
3. Необходимо взять обязательство по проведению исследований естественного хранения до конца срока годности согласно утвержденному протоколу на первой или первых трех (см. разделы III–VI) промышленных сериях и включить их результаты в ежегодные отчеты.

C. Роль испытания высвобождения in vitro

Ключевым параметром любого лекарственного препарата является эффективность, подтвержденная в контролируемых клинических исследованиях. Затрачиваемые на их проведение время и деньги не позволяют использовать клинические исследования для стандартного контроля качества. В связи с этим зачастую в целях обеспечения качества лекарственного препарата и поддержания его свойств во времени и после его изменений используют суррогатные испытания in vitro. Различные физические и химические испытания, проводимые с мягкими лекарственными формами и их компонентами (например, растворимость, размер частиц и кристаллическая форма активного компонента, вязкость и однородность лекарственного препарата) издавна позволяют убедиться в надлежащем качестве. Не так давно испытание высвобождения in vitro показало многообещающие результаты как способ всестороннего обеспечения однородности доставки активного(ых) компонента(ов), содержащего(их)ся в мягких лекарственных формах.

Скорость высвобождения in vitro может отражать комплексное влияние нескольких физических и химических параметров (показателей), включая растворимость и размер частиц активного компонента и реологические свойства лекарственной формы. В большинстве случаев, скорость высвобождения in vitro является ценным испытанием для оценки одинаковости лекарственного препарата до и после его изменения. Однако в некоторых случаях это испытание для таких целей не подходит. Тогда в целях установления одинаковости необходимо использовать иные физические и химические испытания, которые следует обсудить с уполномоченным органом. В отношении любого испытания в регистрационном досье необходимо описать способы измерения и статистические расчеты, позволившие установить «одинаковость» показателей качества.

Имеющиеся на сегодняшний день данные о in vitro—in vivo корреляции испытаний высвобождения для мягких лекарственных форм не настолько убедительны, как для растворения in vitro, являющегося заменой проведению исследования биоэквивалентности in vivo твердых лекарственных форм для приема внутрь. В связи с этим текущая позиция Центра в отношении испытания высвобождения in vitro следующая:

1. Скорость высвобождения in vitro является ценным испытанием для оценки «одинаковости» лекарственного препарата при определенных изменениях мягких лекарственных форм.
2. Разработка и валидация испытания высвобождения in vitro в целях регистрации оригинальных, воспроизведенных (в том числе антибиотиков) лекарственных препаратов не требуется, это испытание также не является обязательным при стандартном посерийном контроле качества.
3. Изолированное испытание высвобождения in vitro не является заменой исследованию биодоступности или биоэквивалентности in vivo.
4. Скорость высвобождения in vitro не следует использовать для сравнения различных составов разных производителей.