Cводное резюме

В настоящем руководстве устанавливаются доклинические и клинические требования к лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный эритропоэтин человека (эпоэтин), заявленных как аналогичные ранее зарегистрированным лекарственным препаратам.

В разделе по доклиническим исследованиям представлены принципы сравнительной фармако-токсикологической оценки, а по клиническим исследованиям — требования к исследованиям сравнительной фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также плану управления рисками. Представлены критерии экстраполяции клинических данных на прочие показания к применению, зарегистрированные для лекарственного препарата сравнения.

1. Введение (справочные сведения)

Эритропоэтин человека представляет собой гликопротеин, состоящий из 165 аминокислоты, вырабатываемый преимущественно почками, оказывающий стимулирующее влияние на выработку эритроцитов. Эритропоэтин для медицинского применения производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессирующих систем на основе клеток млекопитающих и зрелого эпоэтина.

Все эпоэтины для медицинского применения обладают аналогичной по отношению к эндогенному эритропоэтину аминокислотной последовательностью, но различаются по профилю гликозилирования. Гликозилирование влияет на фармакокинетику и может влиять на эффективность и безопасность, включая иммуногенность. Разработаны физико-химические и биологические методы установления характеристик белка.

В настоящее время лекарственные препараты, содержащие эпоэтин, применяются при нескольких состояниях: анемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью; анемия, обусловленная химиотерапией, у пациентов со злокачественными опухолями и в целях увеличения объема аутологичной крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. Механизм действия эпоэтина един при всех одобренных на сегодняшний день показаниях, однако режим дозирования при различных показаниях может существенно розниться; наивысшие дозы применяются по онкологическим показаниям. Эпоэтин вводят внутривенно или подкожно.

Эпоэтины имеют относительно широкий терапевтический диапазон и, как правило, хорошо переносятся, при условии, что стимуляция костного мозга лимитируется количеством и темпом роста содержания гемоглобина. Темп роста содержания гемоглобина от пациента к пациенту может значительно варьировать, он зависит не только от дозы и режима дозирования эпоэтина, но также и от других факторов, таких как запасы железа, исходное содержание гемоглобина и концентрация эндогенного гемоглобина, а также сопутствующих заболеваний, например, воспалительных.

Выраженный фармакодинамический эффект может привести к повышению артериального давления и тромботическим осложнениям. Более того, отмечались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА) вследствие образования нейтрализующих антиэпоэтиновых антител, преимущественно у пациентов с ренальной анемией, которым вводили эпоэтин подкожно. Поскольку антитело-индуцированная ИЭА, как правило, очень редкое явление, развивающаяся при применении эпоэтина в срок от месяца до года, вероятность выявления таких реакций в ходе предрегистрационных исследований достаточно низкая. Кроме того, в некоторых группах пациентов определенную важность представляют возможные ангиогенные и способствующие развитию опухолей эффекты эпоэтина.

В регистрационное досье нового эпоэтина, заявленного в качестве аналогичного лекарственному препарату сравнения, ранее зарегистрированному в ЕС, необходимо включить данные, подтверждающие сопоставимость с последним по качеству, безопасности и эффективности.

2. Сфера применения

В настоящем препарат-специфичном руководстве отражен текущий взгляд КМЛП на требования к доклиническим и клиническим данным, необходимым для подтверждения сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих эпоэтин; оно неразрывно связано с фармацевтическим законодательством ЕС и другими применимыми руководствами КМЛП (см. раздел 8).

3. Правовая основа

Директива 2001/83/EC в действующей редакции и Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.