1. Сводное резюме

В настоящем руководстве устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (р-ФСГ), заявленных как аналогичные ранее зарегистрированным лекарственным препаратам.

В разделе по доклиническим исследованиям представлены принципы сравнительной фармако-токсикологической оценки. В разделе по клиническим исследованиям — требования к надлежащим исследованиям фармакодинамики, фармакокинетики, эффективности и безопасности, направленным на подтверждение сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих ФСГ, а также специальные меры по управлению рисками. Рассмотрены критерии экстраполяции клинических данных на другие показания, разрешенные для лекарственного препарата сравнения.

2. Введение

Регистрационное досье нового лекарственного препарата, содержащего р-ФСГ, заявленного как аналогичный лекарственному препарату сравнения, зарегистрированному в ЕС, должно содержать подтверждение сопоставимости заявленного препарата этому лекарственному препарату сравнения.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — гликопротеиновый гормон гипофиза, играющий ключевую роль в регулировании репродуктивной функции как у мужчин, так и женщин. ФСГ представляет собой гетеродимерный гормон, состоящий из двух связанных субъединиц. Альфа-субъединица (92 аминокислот) является общей с другими гликопротеиновыми гормонами, тогда как бета-субъединица (111 аминокислот) является специфичной. Обе субъединицы содержат олигосахаридные структуры. Вследствие углеводной вариации существуют различные изоформы рФСГ с разным содержанием сиаловых кислот. Изоформы с высоким содержанием сиаловых кислот дольше находятся в кровотоке. Разработаны физико-химические и биологические методы описания свойств белка.

Рекомбинантный ФСГ человека (рч-ФСГ) применяется в составе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у женщин для стимуляции роста и рекрутирования яичниковых фолликулов, а у мужчин — для индукции и поддержания сперматогенеза. Его вводят в виде подкожных, а в некоторых случаях — внутримышечных инъекций.

Наиболее важной нежелательной реакцией лечения ФСГ при стимуляции яичника является синдром гиперстимуляции яичников (СГСЯ). Это потенциально угрожающее жизни состояние в своей наиболее серьезной форме проявляется асцитом, сгущением крови, свертыванием, электролитными нарушениями и чрезмерным увеличением яичников. Высокое количество рекрутированных фолликулов и высокая концентрация эстрадиола (выделившегося из зрелых фолликулов) являются факторами риска развития СГСЯ.

Иммуногенность рч-ФСГ, по всей вероятности, низкая; сведения о нейтрализующих антителах на сегодняшний отсутствуют. Генерализованные реакции гиперчувствительности отмечены у 0,2 % и <1/10 000 пациентов, получавших лечение двумя разными зарегистрированными препаратами рч-ФСГ. Более часто отмечаются реакции местной переносимости (у 3 % и >1/10 пациентов, получавших лечение двумя различными препаратами рч-ФСГ).

3. Сфера применения

В Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) отражены общие требования к подтверждению аналогичности двух биологических препаратов по качеству, безопасности и эффективности.

Настоящее препарат-специфичное руководство отражает текущие взгляды КМЛП на доклинические и клинические требования к подтверждению сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих рч-ФСГ.

Настоящее руководство неразрывно связаны с требованиями фармацевтического законодательства ЕС и применимыми руководствами КМЛП (см. раздел 4).

4. Правовая основа и применимые руководства

• Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности часть 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC и часть II Дополнения I Директивы 2001/83/EC в действующей редакции.
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам – CHMP/437/04
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты – EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества – EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 и EMA/CHMP/BWP/247713/2012
• Руководство ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (EMA/CHMP/ICH/731268/1998)
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков – EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006
• Руководство по изучению биоэквивалентности – CPMP/EWP/QWP/1401/98
• Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов – EMA/CHMP/ICH/731268/1998 (ICH S6)
• Guideline on good pharmacovigilance practices, Module V – Risk management systems (EMA/838713/2011)