Сводное резюме

В настоящем руководстве устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины (НМГ), заявленных в качестве аналогичного лекарственному препарату, находящемуся на рынке. В разделе по доклиническим исследованиям рассматриваются фармако-токсикологические аспекты, а по клиническим исследованиям — требования к фармакокинетике, фармакодинамике, эффективности и безопасности, а также вопросы фармаконадзора.

1. Введение

Гепарин является высоко сульфатированным гетерогенным представителем семейства гликозаминогликанов (углеводов), состоящим из различных дисахаридных субъединиц. Чаще всего дисахаридная субъединица состоит из 2-O-сульфатированной -L-идуроновой кислоты и 6-O-,N-сульфатированного -D-глюкозамина [IdoA(2S)-GlcNS(6S)]. Эндогенный гепарин синтезируется в гранулах тучных клеток и обладает наибольшей плотностью отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул.

Гепарин, применяющийся в лечебных целях, получают из домашних животных, преимущественно из слизистой оболочки кишечника свиней.

Гепарин катализирует ингибирование антитромбином (АТ) нескольких сериновых протеаз системы свертывания плазмы. Для связывания гепарина с АТ важную роль играет пентасахаридная последовательность, состоящая из 3-O-сульфатированных остатков глюкозамина. Связавшись с ингибитором ферментов — антитромбином, гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле последнего, что приводит к открытию активного центра для ингибирования активированных факторов свертывания крови. Более того, гепарин действует в качестве каталитической матрицы, с которой связываются ингибитор и активированные сериновые протеазы, такие как тромбин, факторы IXa и XIa. Этот эффект главным образом зависит от количества моносахаридов в молекуле гепарина. Молекулы гепарина, содержащие менее 18 моносахаридов, не катализирует ингибирование тромбина, но все еще способны инактивировать фактор Xa. После того как сериновая протеаза (тромбин) «атакует» определенную пептидную связь (Arg-Ser) активного центра антитромбина, гепарин увеличивает скорость взаимодействия тромбин–антитромбин не менее чем в тысячу раз, приводя к образованию стабильного (1:1) комплекса.

Кроме того, гепарин оказывает и другое влияние на плазму и клетки, но в целом, по сравнению с его антикоагулянтным эффектом, клиническая значимость такого влияния не установлена и недостаточно изучена.

После приема внутрь гепарин разрушается, поэтому его вводят парентерально: внутривенно, внутриартериально или подкожно; при этом вследствие риска возникновения гематом рекомендуется избегать внутримышечного введения.

С помощью различных химических или ферментативных процессов деполимеризации из нефракционированного гепарина получают низкомолекулярные гепарины (НМГ). Иными словами, исходным сырьем для получения НМГ являются продукты биологического происхождения, а процесс производства определяет свойства действующего вещества.

Сложность состава НМГ обусловлена преимущественно происхождением исходного сырья (нефракционированный гепарин экстрагируют из слизистых оболочек свиней и других тканей животных), экстракцией, фракционированием и производственными процессами.

Существуют несколько современных методов установления физико-химических характеристик лекарственных препаратов НМГ. Однако до сих пор неизвестно, в какой мере множество других полисахаридов влияют на клиническую эффективность и безопасность НМГ.

Каждый отдельный НМГ по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам отличается от нефракционированного гепарина и других НМГ. Вследствие деполимеризации они преимущественно состоят из менее чем 18 моносахаридных субъединиц. По сравнению со стандартным гепарином такое уменьшение размера молекулы приводит к потере способности ингибировать тромбин и увеличению ингибирования фактора Xa.

Вследствие сложности физического обнаружения НМГ традиционные фармакокинетические исследования не проводят. Вместо этого в целях изучения абсорбции и элиминации НМГ используют фармакодинамические исследования, включая определение анти-Xa- и анти-IIa-активности.

Существует несколько зарегистрированных НМГ, отличающихся по источникам получения, процессу производства, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам и показаниям к применению, к последним, помимо прочего, относятся: лечение и профилактика глубокого тромбоза вен и профилактика осложнений острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия, ИМ без и с подъемом сегмента ST).

Наиболее частыми нежелательными явлениями гепаринов являются кровотечения, тогда как наиболее серьезной — редко встречающаяся гепарининдуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ II). Этот опосредованный антителами процесс обусловлен индукцией антител, направленных против новых антигенов — комплексов тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4)–гепарин. Связывание антител с комплексами ТФ4–гепарин может активировать тромбоциты с образованием тромбогенных тромбоцитарных микроагрегатов. Пациенты с тромбоцитопенией находятся в группе риска по артериальным и венозным тромбэмболическим нарушениям (гепарининдуцированная тромбоцитопения и тромбоз, ГИТТ). Несмотря на то что по сравнению с нефракционированным гепарином риск таких нежелательных реакций ниже, у пациентов, применяющих НМГ, необходимо регулярно контролировать содержание тромбоцитов, а при развитии тромбоцитопении или тромбоэмболических осложнений провести анализ на комплексы антитело–ТФ4–гепарин.

В заключении следует отметить, что НМГ высоко гетерогенны; их механизм действия до конца не ясен; неизвестно, являются ли ФД-маркеры надежным показателем клинического исхода. В связи с этим основное бремя подтверждения аналогичности двух биологических лекарственных препаратов НМГ ложится на клинические исследования.

2. Сфера применения

В Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (CHMP/42832/05) изложены общие требования к подтверждению аналогичной эффективности и безопасности двух биологических лекарственных препаратов.

Настоящее препарат-специфичное руководство дополняет упомянутое выше, в нем представлен современный взгляд на подходы к подтверждению биоаналогичности двух лекарственных препаратов, содержащих НМГ.

Вопросы качества в настоящем руководстве не описаны. Принципы изучения качества изложены в Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005).

3. Правовая основа

Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в частности, статья 10(4) Директивы 2001/83/EC и часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.