Сводное резюме

Целью настоящего руководства является представление рекомендаций по максимально допустимому предельному содержанию остаточных металлических катализаторов и металлических реагентов, которые могут содержаться в веществах фармацевтического назначения или лекарственных препаратах. Под веществами фармацевтического назначения в настоящем руководстве подразумеваются как действующие вещества, так и вспомогательные вещества.

Металлы, рассматриваемые в настоящем руководстве, как правило, используются в синтезе веществ фармацевтического назначения в качестве катализаторов реакций или реагентов. Остаточные их количества могут содержаться в готовом веществе фармацевтического назначения и впоследствии в готовом лекарственном препарате. Такие остаточные металлы не приносят какой-либо терапевтической пользы пациентам, поэтому с позиций безопасности и качества необходимо изучать и ограничивать их содержание. Впоследствии руководство может в установленном порядке дополняться сведениями о новых остаточных металлах.

В зависимости от безопасного содержания остаточных металлов настоящее руководство делит их на три категории и устанавливает предельное их содержания. Пределы основаны на максимальной суточной дозе, продолжительности лечения и пути введения лекарственного препарата, а также допустимой ежедневной экспозиции (ДЕЭ) остаточного металла. В руководство также включены рекомендации по стратегии проведения испытаний, аналитическим методикам и пределам регистрации в веществах фармацевтического назначения и лекарственных препаратах.

1. Введение

Остаточные металлы в веществах фармацевтического назначения и лекарственных препаратах могут проистекать из нескольких источников, таких как металлические катализаторы и реагенты, используемые в синтезе действующих веществ и вспомогательных веществ; производственное оборудование и трубопроводы; упаковывание россыпью (bulk packaging); окружающая среда; очищающие растворители и т.д. Поскольку остаточные металлы не приносят какой-либо терапевтической пользы пациентам, а риск применения лекарственного препарата не должен превышать пользу, в целях обеспечения приемлемого качества лекарственного препарата в спецификацию вещества фармацевтического назначения и лекарственного препарата может потребоваться включить предельное содержания и валидированные аналитические методики определения остаточного содержания металлов. Для выполнения этих требований необходимо руководствоваться критериями безопасности и качества, такими как надлежащая производственная практика, надлежащая дистрибьюторская практика и прочие применимые положения.

Целью настоящего руководства является представление рекомендаций по максимально приемлемому предельному содержанию остаточных металлов, обусловленных использованием металлических катализаторов и реагентов в синтезе действующих веществ и вспомогательных веществ. Поскольку такие металлы используются лишь в определенных химических реакциях, ограничение их остаточных количеств в самом веществе фармацевтического назначения, в целом, достаточно. Таким образом, ограничение содержания этих остаточных металлов в лекарственном препарате, как правило, не требуется. Определение предельному содержанию в настоящем руководстве основано на критериях безопасности и обеспечивает надлежащее качество вещества фармацевтического назначения и лекарственного препарата. В связи с этим не следует ожидать, что фармацевтическая промышленность снизит предельное содержание в регистрационном досье на основании надлежащей производственной практики, производственных возможностей или иных критериев качества.

Поскольку происхождение остаточных металлов не влияет на их потенциальные токсические эффекты, предельное содержание, описанное в настоящем руководстве, в принципе, применимы ко всем остаточным металлам, которые могут и не быть катализаторами или реагентами. Однако для таких других источников включение предельного содержания и валидированных аналитических методик в спецификацию необходимо лишь в тех исключительных случаях, если известно, что содержание таких остаточных металлов недостаточно ограничивается правилами надлежащей производственной практики, надлежащей дистрибьюторской практики и другими применимыми требованиями. Фармацевтическим компаниям необязательно проводить всесторонние исследования на предмет остаточных металлов неизвестного происхождения в целях соответствия положениям настоящего руководства. Они могут полагаться на общие сведения, представленные им надежными поставщиками.

Металлы, включенные в настоящее руководство, перечислены в табл. 1. В дальнейшем документ может подлежать обновлению для включения сведений о новых остаточных металлах. Любая заинтересованная сторона вправе сделать запрос и представить необходимые данные по безопасности. По мере появления новых данных по безопасности классификация предельное содержание металлов, включенное на сегодняшний день в документ, может измениться.

Для установления предельного содержания использовались допущения и (или) исходные значения, описанные ниже:

• Масса тела (мт) взрослого — 50 кг.
• Дыхательный объем взрослого человека — 20 м³/сут (24 ч).
• Ингаляционная экспозиция на рабочем месте: 8 ч/сут (24 ч).
• Пределы экспозиции установлены с использованием факторов неопределенности, описанных в приложении 3 руководства ICH Q3С.
• Для удобства ряд факторов неопределенности подверглись адаптации, чтобы получить окончательный безопасный и практичный способ расчета ДЕЭ: метод расчета фактора неопределенности (ФН), описанный в ICH Q3С, плюс дополнительный практичный фактор для расчета ДЕЭ.
• Приемлемый дополнительный пожизненный риск развития рака — повышение риска развития рака на 1 случай на 100 000 считается КМЛП приемлемым.

2. Определение и сфера применения

В документе под металлическими катализаторами и реагентами понимаются химические вещества, используемые для изменения скорости химических реакций или действующие на другие химические вещества в химических реакциях. В целях настоящего руководства под металлическими катализаторами и реагентами понимаются металлы, использованные при синтезе действующих веществ, вспомогательных веществ или промежуточных продуктов, задействованных в производстве лекарственного препарата, но более не содержащиеся в нем. Остаточные металлы могут содержаться в своем исходном металлическом состоянии или в виде металлических элементов, подвергшихся воздействию нижестоящей химической обработкой.

Настоящее руководство распространяется на новые и зарегистрированные лекарственные препараты. Однако для зарегистрированных лекарственных препаратов устанавливается пятилетний срок для приведения в соответствие с требованиями настоящего документа, если раньше их выполнить не представляется возможным. По истечении пяти лет в гражданский оборот могут поступать только те лекарственные препараты, производство компонентов которых удовлетворяет настоящему руководству. Настоящее руководство не распространяется на потенциальные новые действующие вещества и вспомогательные вещества, использованные на этапе клинической разработки лекарственного препарата. На этапе клинической разработки повышенное предельное содержание остаточных металлов может быть приемлемо.

Руководство также не распространяется на металлы, являющиеся обязательными компонентами действующих веществ/вспомогательных веществ (например, противоионы солей) или металлы, используемые в качестве вспомогательных веществ лекарственного препарата (например, железоокисный пигмент). Как указано во введении, документ не распространяется на чужеродные металлы-загрязнители, содержание которых надлежащим образом регламентируется правилами надлежащей производственной практики, надлежащей дистрибьюторской практики и другими требованиями к качеству.

На фактическую экспозицию организма человека к металлу может влиять путь введения. Ввиду низкой биодоступности многих металлов при их приеме внутрь, в настоящем руководстве устанавливаются различные предельные содержания для перорального и парентерального путей введения. Поскольку прочие пути экспозиции могут иметь иные токсикологические последствия, для ингаляционной экспозиции некоторых металлов были приняты специальные предельные содержания. Если экспозиция непродолжительна, ДЕЭ, описанные в настоящем руководстве, допускается адаптировать согласно разделу 4.3.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции, а также всеми применимыми руководствами, в особенности:

• Примеси в новых лекарственных препаратах (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))
• Примеси в новых лекарственных веществах (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A)
• Примеси: руководство по остаточным растворителям (CPMP/ICH/283/95 вместе с CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00 corr, CPMP/QWP/450/03 и CPMP/QWP/8567/99)
• Руководство по предельному содержанию генетоксичных примесей (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 и CPMP/SWP/5199/02)
• Валидация аналитических методик: предмет и методология (CHMP/ICH/381/95, ICHQ2(R1))