Cводное резюме

Настоящий документ необходимо рассматривать как общее руководство по разработке лекарственных препаратов для лечения болезни Паркинсона, он неразрывно связан с прочими руководствами EMA и ICH, которые могут затрагивать данную тематику и рассматриваемые группы пациентов.

В зависимости от стадии заболевания при болезни Паркинсона традиционно выделяют целый ряд показаний к применению. В основном они направлены на уменьшение выраженности тех или иных симптомов данного заболевания. План клинической разработки по этим показаниям четко определен. Подтверждение эффективности и безопасности основывается на двойных слепых исследованиях с параллельным дизайном (плацебо и активный контроль).

Последние достижения в области фундаментальных наук и молекулярной биологии нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, стимулировал интерес к средствам, изменяющим их течение. Несмотря на то что невозможно рекомендовать какой-либо определенный дизайн число исследований препаратов, направленных на замедление прогрессирования заболевания, увеличивается. При исследовании таких препаратов представляется целесообразным двухэтапная схема: первоначально следует показать возможность замедления прогрессирования болезни, а затем установить влияние на патологический процесс, лежащий в ее основе.

1. Введение (справочные сведения)

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией гетерогенных популяций нервных клеток (преимущественно, дофаминергических нейронов) с поражением различных нейромедиаторных систем и различных отделов нервной системы. Процесс дегенерации начинается с переднего обонятельного ядра и ядер каудальных отделов ствола головного мозга, а затем распространяется на вышележащие структуры. Дегенерация пигментных нейронов компактной части черной субстанции приводит к появлению наиболее характерных моторных проявлений заболевания. Для патоморфологического диагноза необходимым является наличие эозинофильных цитоплазматических включений (телец Леви) в остающихся клетках пигментных ядер и других отделов головного мозга. Тем не менее, тельца Леви встречаются не только при БП. Они также обнаруживаются при болезни Альцгеймера и в старческом возрасте.

По оценкам, заболеваемость БП составляет 4,5–16 на 100 000 населения в год. До 50-летнего возраста БП встречается относительно редко. С возрастом заболеваемость увеличивается с 5 на 100 000 в возрастном диапазоне 45–49 лет до 90 на 100 000 населения/год среди лиц старше 75 лет. Распространенность заболевания составляет 18–328 на 100 000 населения. Общая распространенность БП среди лиц 65 лет и старше составляет 1,6 %. Распространенность также повышается с возрастом, с 0,6 % у лиц 65–69 лет до 3,5 % у лиц 85–89 лет.

Клинический диагноз БП ставится при наличии у пациента брадикинезии и, по меньшей мере, одного из следующих симптомов: тремора покоя, мышечной ригидности и постуральных нарушений (основные симптомы). Диагноз БП требует исключения других причин паркинсонизма, например, прогрессирующего надъядерного паралича, мультисистемной атрофии, паркинсонизма, обусловленного применением лекарственных препаратов, и постэнцефалитического паркинсонизма. Ошибочная диагностика, особенно на ранних стадиях БП, встречается достаточно часто. Тем не менее, около 75 % диагнозов БП являются обоснованными, если выявляются 2 из 4 основных симптомов, и отсутствуют другие неврологические симптомы. Кроме того, в целях исключения прочих синдромов паркинсонизма может оказаться полезной магнитно-резонансная томография. В 15–25 % случаев клинически диагностированной БП она не подтверждается при гистопатологических исследованиях. Роль биомаркеров в диагностике БП остается неясной.

К другим симптомам, которые могут наблюдаться по мере прогрессирования заболевания, относятся вегетативные нарушения (сиалорея, себорея, запор, нарушения мочеиспускания и половой функции, ортостатическая гипотензия, гипергидроз), нарушения сна, а также обоняния и восприятия температуры.

В 45 и 35 % случаев соответственно у пациентов с БП наблюдаются симптомы депрессии и когнитивные нарушения. Четких клинических признаков, отличающих депрессивные симптомы при БП от собственно депрессии, не существует. Что касается когнитивных нарушений, то их характер имеет много общих клинических и нейропатологических особенностей с другими дементными расстройствами. Деменция при болезни Паркинсона (ДБП) четко соотносится с деменцией при болезни диффузных телец Леви (БТЛ), но может также иметь много общих черт с болезнью Альцгеймера. Большинство нейропатологических исследований показали одновременное наличие у пациентов с ДБП амилоидных бляшек, характерных для болезни Альцгеймера. Несмотря на то что на ранних стадиях этих заболеваний спектр когнитивных нарушений может различаться, по мере прогрессирования патологического процесса клиническая картина когнитивных расстройств при ДБП и болезни Альцгеймера становится схожей. Вопрос о самостоятельности деменции с тельцами Леви и ДБП остается открытым.

Для БП характерно медленное прогрессирование. В 25 % случаев тяжелая инвалидность или смерть наступают, как правило, в течение 5 лет, у 65 % — в течение 10 лет и у 80 % больных — в течение 15 лет от начала заболевания.

В идеале, лечение должно останавливать течение нейродегенеративного процесса и замедлять прогрессирование заболевания. Однако механизмы, лежащие в основе гибели дофаминергических клеток при БП, остаются неизвестными. На сегодняшний день фармакотерапии, способной значительно замедлить прогрессирование данного заболевания, не существует.

Имеющиеся ныне подходы к фармакологическому лечению БП являются симптоматическими. В его основе лежит улучшение нарушенной дофаминергической нейротрансмиссии. В зависимости от особенностей клинической картины пациенты на ранних стадиях БП могут начинать лечение либо с агонистов дофаминовых рецепторов, либо с предшественника дофамина (леводопы)[1].

На ранних стадиях БП лечение пациентов, как правило, начинается с применения агонистов дофаминовых рецепторов. Если по мере развития заболевания изолированного их применения для контроля симптомов недостаточно, к терапии присоединяют препараты леводопы. На развернутых стадиях БП большинство пациентов получает как препараты леводопы, так и агонисты дофаминовых рецепторов.

По мере прогрессирования патологического процесса развиваются моторные осложнения. Их часто именуют леводопа-индуцированными моторными осложнениями. Тем не менее, механизмы, ведущие к развитию данных проявлений, до конца не выяснены. Наиболее вероятным представляется, что действие препаратов леводопы меняется вследствие прогрессирующего уменьшения числа дофаминергических клеток, так как нет данных, свидетельствующих о негативном влиянии препаратов леводопы на прогрессирование заболевания.

К дозозависимым факторам, ограничивающим применение препаратов леводопы, относятся развитие непроизвольных движений (дискинезий, дистонии, хореоатетоза), нежелательные реакции со стороны психики (например, галлюцинации, бред, психоз) и вегетативные расстройства (например, ортостатическая гипотензия). Агонисты дофаминовых рецепторов действуют непосредственно на дофаминовые рецепторы. Тем не менее, по сравнению с препаратами леводопы, они относительно менее эффективны и чаще приводят к развитию психических и вегетативных нарушений.

Другие группы лекарственных средств, такие как ингибиторы моноаминоксидазы и катехол-О-метилтрансферазы, антихолинергические препараты и модуляторы глутамата, могут выступать в качестве альтернативы, однако, чаще всего, применяются как дополнительная терапия к леводопе и прочим агонистам дофаминовых рецепторов.

К нефармакологическим методам лечения относятся глубокая стимуляция головного мозга и имплантация нейронов. Глубокая стимуляция головного мозга применяется у ограниченного числа групп пациентов. Имплантация нейронов носит больше исследовательский характер.

2. Сфера применения

Настоящий документ ориентирован на БП с кратким упоминанием ДБП и депрессии при БП.

3. Правовая основа

Настоящее руководство направлено на предоставление рекомендаций по изучению лекарственных препаратов для лечения болезни Паркинсона. Оно неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC, а также с действующими и будущими руководствами EC и ICH, в особенности:

        Исследования в особых группах: пожилые (ICH E7);

        Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний (ICH E1);

        Общие вопросы клинических исследований (ICH E8);

        Руководство по клиническим исследованиям на малых популяциях;

        Статистические принципы клинических исследований (ICH E9);

        Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (ICH E10);

        Руководство по изучению лекарственных взаимодействий;

        Фармакокинетические исследования у человека;

        Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением;

        Данные о зависимости доза–эффект в целях обоснования регистрации лекарственных препаратов (ICH E4);

        Guideline on medicinal products for the treatment of Alzheimer’s disease and other dementias (CPMP/EWP/553/95, Rev. 1).

Они направлены на содействие заявителю в интерпретации определенных проблем, связанных с препаратами, применяемыми при БП.