1. Введение

Синтез лекарственных веществ предполагает использование реактивных химических веществ, реагентов, растворителей, катализаторов и других вспомогательных средств. В силу химического синтеза или последующей деградации во всех лекарственных веществах и соответствующих лекарственных препаратах содержатся примеси. Несмотря на то что в ICH Q3A(R2): Примеси в новых лекарственных веществах и Q3B(R2): Примеси в новых лекарственных препаратах (ссылки 1, 2) содержатся рекомендации по квалификации и контролю большинства примесей, в отношении ДНК-реактивных примесей имеются лишь ограниченные рекомендации. Цель настоящего руководства заключается во внедрении практической модели, применимой к идентификации, категоризации, квалификации и контролю таких мутагенных примесей в целях ограничения потенциального онкологического риска. Настоящее руководство призвано дополнить ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (примечание 1) и ICH M3(R2): Доклинические исследования безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (ссылка 3).

В настоящем руководстве рассматриваются вопросы управления рисками как для безопасности, так и для качества при установлении содержания мутагенных примесей, которое будет нести ничтожный онкологический риск. В нем приводятся рекомендации по оценке и контролю мутагенных примесей, которые содержатся или в отношении которых обоснованно ожидается их наличие в готовом лекарственном веществе или лекарственном препарате, принимая во внимание предполагаемые условия медицинского применения.

2. Сфера применения руководства

В настоящем документе содержатся рекомендации для новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов, находящихся в клинической разработке и процессе последующей регистрации. Оно также применимо к пострегистрационным изменениям зарегистрированных препаратов и к новым регистрациям препаратов, включающих в себя лекарственное вещество, содержащееся в ранее зарегистрированном препарате; в обоих случаях руководство применимо, если:

• изменение синтеза лекарственного вещества приводит к образованию новых примесей или увеличению критериев приемлемости существующих,
• изменение состава, содержания или процесса производства приводит к образованию новых продуктов деградации или увеличению критериев приемлемости (допустимых норм) существующих,
• изменяется показание к применению или режим дозирования, что существенно влияет на приемлемый уровень риска развития онкологии.

Оценка мутагенного потенциала примесей, описанная в настоящем руководстве, не распространяется на следующие разновидности лекарственных веществ и лекарственных препаратов: биологические/биотехнологические, пептидные, олигонуклеотидные, радиофармацевтические, продукты ферментации, растительные препараты и неочищенные препараты животного и растительного происхождения.

Настоящее руководство не распространяется на лекарственные вещества и лекарственные препараты, предназначенные для лечения распространенного рака, входящие в сферу применения ICH S9 (ссылка 4). Кроме того, в некоторых случаях, лекарственное вещество, предназначенное для других показаний к применению, само по себе генотоксично при терапевтических концентрациях и может приводить к повышенному онкологическому риску. В этих случаях экспозиция мутагенной примеси не будет увеличивать онкологический риск применения лекарственного вещества. В связи с этим приемлемое содержание примесей допускается контролировать подобно немутагенным примесям.

Оценка мутагенного потенциала примесей, описанная в настоящем руководстве, не предназначена для вспомогательных веществ, используемых в зарегистрированных препаратах, вкусовых добавок, красителей и ароматизаторов. Применение настоящего руководства к экстрагируемым из упаковки лекарственного препарата веществам не предполагается, однако при необходимости ограничения онкологического риска возможно применение принципов оценки риска для безопасности, изложенных в настоящем руководстве. Принципы оценки риска для безопасности настоящего руководства, при необходимости, можно использовать в отношении примесей во вспомогательных веществах, используемых впервые в составе лекарственного препарата, и являющихся продуктами химического синтеза.