I. Введение

Настоящее руководство составлено в помощь производителям и клиническим исследователям, участвующим в разработке белковых лекарственных препаратов для медицинского применения[1]. В настоящем документе FDA описывает и рекомендует принять подход, основанный на риске, к оценке и ослаблению иммунного ответа и нежелательных иммунологически-опосредованных реакций на белковые лекарственные препараты, которые влияют на безопасность и эффективность последних. Каждый подход к оценке и ослаблению иммуногенности рассматривается в индивидуальном порядке и должен учитывать оценку рисков, описываемую нами. В целях настоящего руководства под иммуногенностью понимается способность белкового лекарственного препарата вызывать иммунный ответ на себя и родственные белки или приводить к иммунологически-опосредованным нежелательным клиническим явлениям.

В настоящем руководстве описаны основные последствия иммунного ответа на белковые лекарственные препараты, предложены рекомендации по снижению рисков в клиническую фазу разработки. В нем также описаны факторы, опосредованные препаратом и пациентом, которые могут повлиять на иммуногенность белковых лекарственных препаратов. В отношении каждого фактора приведены рекомендации для спонсоров и исследователей, которые могут помочь им снизить ответ на белковые лекарственные препараты, и краткое обсуждение использования исследований на животных и проведения сравнительных исследований иммуногенности. Несмотря на то что руководство сосредоточено на белковых лекарственных препаратах, научные принципы также могут быть применимы к родственным препаратам и биологическим молекулам, например, пептидам. Хотя настоящее руководство охватывает препараты, применяемые для модулирования или модификации иммунной системы, включая антиген-специфичные препараты, оно не охватывает препараты, предназначенные для выработки специфического иммунного ответа для профилактики или лечения заболевания либо состояния (такие как вакцины для профилактики инфекционных заболеваний) или для повышения активности прочих терапевтических вмешательств. Вопросы разработки методов количественного определения рассматриваются в отдельном руководстве[2].

Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не устанавливают юридических обязательств, скорее в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются отдельные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Иммунный ответ на белковые лекарственные препараты может нести угрозу как для безопасности пациента, так и эффективности препарата. Иммунологически-опосредованные нежелательные явления, такие как анафилаксия, синдром высвобождения цитокинов и перекрестная нейтрализация эндогенных белков с критическими функциями (см. Приложение A.3), приводили к прекращению спонсорами разработки потенциально эффективных белковых лекарственных препаратов. Нежелательный иммунный ответ на белковые лекарственные препараты может также нейтрализовать их биологическую активность и приводить к нежелательным явлениям не только за счет ингибирования эффективности белкового лекарственного препарата, но также за счет перекрестного реагирования с эндогенным белком-аналогом, приводя к снижению его физиологической функции (например, нейтрализующие антитела к препарату эритропоэтина вызывают истинную красноклеточную аплазию, нейтрализуя также эндогенный белок) (Hermeling и др. 2004; Rosenberg и Worobec 2004; Rosenberg и Worobec 2005; Koren и др. 2008; Murphy 2011). Поскольку большинство нежелательных реакций вследствие формирования иммунного ответа к белковому лекарственному препарату, по всей вероятности, опосредовано гуморальными механизмами, циркулирующие антитела к белковому лекарственному препарату являются главным критерием определения иммунного ответа на этот класс препаратов[3].

На иммуногенность белковых лекарственных препаратов могут оказывать влияния как факторы, опосредованные пациентом, так и препаратом. Эти факторы являются критическими элементами оценки риска развития иммуногенности. Эти факторы, в идеале, следует принимать во внимание на ранних стадиях разработки белкового лекарственного препарата. В разделе III приводится подробное обсуждение характера и факторов риска иммунного ответа на белковые лекарственные препараты, а также возможные стратегии их ослабления.