1. Введение

В настоящем руководстве рассматриваются проблемы проведения клинических исследований при ограниченном числе пациентов для включения в исследование. Многие редкие заболевания поражают лишь несколько тысяч или даже менее сотни пациентов в ЕС. При таких обстоятельствах включение несколько сот пациентов может оказаться непрактичным или невозможным. Соответственно в некоторых случаях различная степень распространенности заболевания может накладывать ограничение на проведение, анализ и интерпретацию исследований при редких состояниях. Аналогично, включение большого числа пациентов в исследования у детей может оказаться затруднительным.

Документ был подготовлен Рабочей группой по эффективности (РГЭ) КМЛП совместно с членами Научной консультационной рабочей группой (НКРГ), Комитетом по орфанным лекарственным препаратам (КОЛП) и Педиатрической экспертной группой (ПЭГ). В группу вошли клиницисты, эпидемиологи и статистики национальных уполномоченных органов и университетов.

Методов, которые подходят для небольших исследований, но при этом не применимы в отношении крупных исследований не существует. Однако в случае с малыми и очень малыми популяциями менее традиционные и (или) менее распространенные методологические подходы могут оказаться приемлемыми, если они способствуют улучшению интерпретируемости результатов исследований. В настоящем документе кратко изложены подходы к исследованиям в подобных ситуациях. Большинство орфанных препаратов и детских показаний, подаваемых в целях регуляторного одобрения, фактически, основаны на рандомизированных контролируемых исследованиях, которые соответствуют общепринятым правилам и рекомендациям. Отклонения от этих стандартов, таким образом, нечасты, поэтому они возможны лишь при абсолютной их неизбежности и требуют обоснования.

Подходы, изложенные в настоящем документе, к ситуациям, в которых невозможны крупные исследования, не следует воспринимать в качестве общего изменения парадигмы разработки лекарственного препарата. Описанные здесь методы направлены на повышение эффективности дизайна и анализа, они также применимы к исследованиям на крупных популяциях, но зачастую не используются ввиду повышенной сложности.

К следующим сценариям развития можно применить общий принцип: (1) при возможности проведения рандомизированных контролируемых исследований, даже если их интерпретация будет менее ясной по сравнению с типичными исследованиями III фазы. Ясность можно повысить с помощью специальных дизайнов исследований и (или) улучшенных статистических подходов (2), если контролируемые исследования будут иметь крайне низкую мощность. Однако контролируемые исследования с низкой статистической мощностью важного терапевтического эффекта могут быть предпочтительны над неконтролируемыми исследованиями. (3) При невозможности проведения рандомизированных контролируемых исследований и наличии лишь серии случаев (с внешними контрольными группами) или даже отчетов о единичных эпизодах. В этом случае необходимы альтернативные подходы. Подобные компромиссы, как правило, достигаются ценой повышенной неопределенности относительно надежности результатов и, следовательно, надежности эффективности, безопасности и пользы–рисков препарата. Потребуются дополнительные пострегистрационные данные последующего наблюдения. Мы должны достигнуть компромисс между относительно небольшим объемом высококачественных доказательств (например, малые рандомизированные исследования) и относительно большим объемом низкокачественных доказательств (например, множество неконтролируемых серий случаев). Во всех случаях экспертиза будет проводиться в индивидуальном порядке.

В настоящем документе рассматриваются (1) методы повышения эффективности дизайна и анализа и (2) подходы к ситуациям, в которых эти методы неприменимы. Представлены общие принципы. Естественно, они не являются исчерпывающими, но должны стимулировать дальнейший поиск потенциально пригодных для специфических ситуаций методов. Руководства по исследованиям на крупных популяциях, в целом, применимы к малым популяциям. Любые отклонения от этих действующих руководств следует предусмотреть заранее и обосновать в протоколе исследования и в дальнейшем проанализировать в отчете об исследовании. Настоятельно рекомендуется обратиться за научной консультацией, содействием в составлении протокола и статистической консультацией. Настоящее руководство неразрывно связано со следующими директивами и документами:

• Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании законов, регламентов и административных положений стран-членов по введению надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения.
• Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения.
• Величина экспозиции в популяции для оценки клинической безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний (ICH E1A).
• Данные о зависимости доза–эффект в целях обоснования регистрации лекарственных препаратов (ICH E4).
• Общие вопросы клинических исследований (ICH E8).
• Статистические принципы клинических исследований (ICH E9).
• Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы (ICH E10).
• Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции (ICH E11).
• Accelerated Evaluation of Products Indicated for Serious Diseases (Life Threatening or Heavily Disabling Diseases) (CPMP/495/96 rev. 1).
• Points to Consider on the Evaluation of the Diagnostic Agents (CPMP/EWP/1119/98).
• Руководство по досье с 1. мета-анализами; 2. одним опорным исследованием (CPMP/2330/99).
• Аналитическая справка по методологическим вопросам при проведении подтверждающих клинических исследований с адаптивным дизайном (CHMP/2459/02).
• Points to Consider on Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan Designation (CPMP/436/01).
• Note for Sponsors of Orphan Medicinal Products Regarding Enlargement of the European Union (EMEA/35607/03).