1. Введение

Разработка систем доставки лекарственных препаратов в целях улучшения болезнь-специфичного таргетирования, контроля скорости высвобождения действующего вещества и (или) получения лекарственной формы, подходящей для клинического применения, остается желанной целью. Одной из стратегий является инкапсуляция действующего(их) вещества (веществ), находящего(их)ся в водной фазе, в липосому, или включение его(их) в липидные компоненты или связывание с ними. В классическом определении липосомы — это искусственно созданные везикулы, состоящие из одного или нескольких концентрических липидных бислоев, содержащих в себе одну или несколько водных камер (компартментов). К ним относятся моно- и многоламеллярные липосомы, мультивезикулярные липосомы, липосомы, покрытые полимерной оболочкой.

В любом препарате часть действующего вещества может находиться вне липосом — в свободной форме в основном растворе.

Ранние парентеральные липосомальные препараты проявляли ряд критических фармакокинетических свойств, включая быстрое распознавание и элиминацию моноцитарно-фагоцитарной системой (МФС) и преждевременное высвобождение действующего вещества (нестабильность). Также установлено, что такие физико-химические свойства липосом, как размер частиц, жидкостность мембраны, поверхностный заряд и состав, являются значимыми факторами подобного поведения in vivo. Свойства некоторых препаратов улучшались после добавления стеролов (например, холестерина), уменьшения размера и модификации поверхности с помощью ковалентного связывания с полимерами (например, полиэтиленгликолем [ПЭГ]).

В противоположность препаратам, действующее вещество которых представляет собой простой раствор, липосомальным лекарственным препаратам присущи зависящие от готовой формы и процесса производства характеристики распределения после внутривенного введения, вследствие чего схожие плазменные концентрации могут не коррелировать с терапевтической активностью. Даже в случаях явно идентичного состава, вариация в производстве и технологии контроля препарата и процесса могут приводить к различной терапевтической активности препаратов. Залогом безопасного и эффективного применения нового липосомального препарата является исчерпывающее установление характеристик его стабильности и фармакокинетики (включая тканевое распределение). Это обусловлено тем, что различия между препаратом заявителя и оригинальным препаратам в части стадий процесса производства и состава могут значимо сказаться на эффективности/безопасности вследствие изменения взаимодействия липосома–клетка и на характеристиках распределения липосом, которые невозможно обнаружить с помощью стандартной проверки биоэквивалентности. При составлении программы доклинических и клинических исследований липосомальных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов конкретного оригинального препарата, следует учитывать цели разработки последнего, а также данные, обосновывающие его применение.

Липосомальный препарат сравнения, используемый в исследованиях сопоставимости, должен быть или был быть зарегистрирован в ЕЭЗ; его следует использовать в качестве контроля во всех предлагаемых фармацевтических испытаниях по установлению характеристик, а также опорных доклинических и клинических исследованиях сопоставимости.

В настоящем документе рассматриваются принципы оценки липосомальных препаратов, разрабатываемых по аналогии с оригинальным липосомальным препаратом, однако в нем отсутствует требование к выбору какой-либо конкретной аналитической, доклинической или клинической стратегии.

Руководства ICH и ЕС

Настоящая аналитическая справка неразрывно связана со следующими документами:

• Директива 2001/83/EC в действующей редакции
• Часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04)
• Дополнение II к Руководству по валидации процесса производства (CHMP/QWP/848/99 и EMEA/CVMP/598/99) «Нестандартные процессы» (CPMP/QWP/2054/03)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества
• ICH Q5E: сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов
• ICH S6: Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (CPMP/ICH/302/95)
• ICH E9: Статистические принципы клинических исследований (CPMP/ICH/363/96)
• ICH E10: Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы и Руководство по выбору границы не меньшей эффективности (CPMP/EWP/2158/99)
• Руководство по выбору между превосходством и не меньшей эффективностью (CPMP/EWP/482/99)
• Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98, rev 1 corr *)

2. Сфера применения

Настоящая аналитическая справка направлена на содействие получению необходимых данных по качеству, доклиническим и клиническим исследованиям, требуемых для обоснования регистрации внутривенных липосомальных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогичных оригинальному липосомальному препарату. В связи с этим настоящий документ должен способствовать принятию решения по следующим вопросам:

• фармацевтическим данным, необходимым для подтверждения сопоставимости исследуемого препарата по отношении к препарату сравнения или после изменения липосомального препарата в целях обоснования сопоставимой безопасности и эффективности;
• необходимости проведения доклинических и клинических исследований и обстоятельств, позволяющих избежать проведения определенных исследований;
• вопросам дизайна релевантных доклинических исследований in vivo и потенциальной роли in vitro моделей.

Принципы, изложенные в настоящей аналитической справке, также могут быть применимы к другим новым видам «липосомально-подобных» и везикулярных препаратов, которые могут находиться в разработке, включая вводимые путями, отличными от внутривенного. Системы на основе фосфолипидов, в которых не затрагивается высвобождение действующего вещества, т.е. в которых липидная система служит лишь растворителем действующего вещества, не подпадают под эту категорию и находятся вне сферы применения настоящего документа.