Сводное резюме

Настоящее руководство устанавливает доклинические и клинические требования к препаратам, содержащим рекомбинантный инсулин, включая инсулин человека и аналоги инсулина человека (собирательно называемые инсулином), заявленным в качестве аналогичных другому зарегистрированному препарату (лекарственному препарату сравнения).

В доклиническом разделе рассматриваются требования к in vitro фармакодинамическим исследованиям и ситуациям, которые могут потребовать дополнительной токсикологической оценки in vivo. В клиническом разделе рассматриваются требования к фармакокинетическим, фармакодинамическим исследованиям и исследованиям безопасности, а также плану управления рисками.

По сравнению с предыдущей версией настоящего руководства, в сферу применения были включены препараты инсулина средней продолжительности и длительного действия, а также аналоги инсулина; в отношении доклинических исследований in vivo вводится подход, основанный на рисках; даются более подробные рекомендации по дизайну, исследуемой популяции, дозам инсулина и конечным точкам инсулинового клэмп-исследования. Кроме того, еще более подробно охарактеризованы ожидания относительно исследования безопасности, а также включены обязательные условия, при выполнении которых возможно непроведение такого исследования.

1. Введение

Регистрационное досье рекомбинантного инсулина человека или его аналога, заявленного в качестве аналогичного зарегистрированному лекарственному препарату сравнения должно содержать подтверждение биоаналогичности заявленного препарата такому лекарственному препарату сравнения.

Инсулин человека — это негликозилированной содержащий дисульфидную связь гетеродимер, состоящий из 51 аминокислоты. Аналоги инсулина отличаются от инсулина человека заменой аминокислот или другими химическими модификациями, такими как включение цепи жирной кислоты в молекулу. Препараты инсулина отличаются преимущественно по кинетическому/ фармакодинамическому профилям. Как правило, выделяют препараты ультракороткого (действие развивается быстрее, чем у растворимого инсулина человека), короткого (например, растворимый инсулин человека), средней продолжительности (например, инсулин-изофан человека = инсулин НПХ) и длительного действия (инсулины с профилями действия, существенно превышающими таковой инсулин НПХ) и применяются в монотерапии, в составе экстемпоральной смеси или комбинированных препаратов инсулина ультракороткого/короткого действия и инсулина средней продолжительности/длительного (двухфазного) действия в различных соотношениях.

Для всестороннего установления характеристик первичной, вторичной и третичной структур молекулы рекомбинантного инсулина, а также его аффинности с рецептором и биологической активности in vitro и in vivo доступны подходящие физико-химические и биологические методы. Необходимо уделить внимание родственным соединениям/примесям и производственным примесям, в особенности дезамидо-формам, гликозилированным формам и прочим формам, которые могут быть обусловлены экспрессирующей системой или образовываться на стадиях преобразования с целью удаления C-пептида и восстановления третичной структуры.

Доступные в настоящее время инсулины вводят подкожно и внутривенно. Действие инсулина преимущественно опосредовано стимуляцией инсулинового рецептора, однако инсулин также является слабым естественным лигандом рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).

К инсулину часто вырабатываются антитела, преимущественно перекрестно реагирующие. Они, как правило, не сказываются на эффективности или безопасности. Необходимо оценить потенциал выработки антител к препарату/примесям. Возможные факторы риска развития иммунного ответа, обусловленные пациентом, неизвестны.

2. Сфера применения

Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005) устанавливает общие требования к подтверждению аналогичности свойств двух биологических препаратов по безопасности и эффективности.

Настоящее препарат-специфичное руководство отражает текущий взгляд КМЛП на доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности двух лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин человека. Настоящее руководство неразрывно связано с требованиями фармацевтического законодательства ЕС и применимыми руководствами КМЛП (см. раздел 3 «Правовая основа и применимые руководства»).

3. Правовая основа и применимые руководства

• Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в особенности в части 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC и Части II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04 Rev. 1)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)
• Руководство ICH S6(R1): Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов (EMA/CHMP/ICH/731268/1998)
• Руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических белков (EMEA/CHMP/ 89249/2004)
• Руководство по изучению биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98)
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)
• Guideline on good pharmacovigilance practices (EMA/500020/2012)
• Guideline on good pharmacovigilance practices, Module V – Risk management systems (EMA/838713/2011)