Сводное резюме

Исходные ковариаты оказывают влияние на результаты многих клинических исследований. Несмотря на то что поправка на исходные характеристики требуется не всегда, при наличии сильной или умеренной связи между базовой(ыми) ковариатой(ами) и первичной конечной точкой, поправка на такую(ие) ковариату(ы), в целом, повышает эффективность анализа и позволяет избежать условной систематической ошибки (conditional bias) вследствие случайного дисбаланса ковариат.

Исходные ковариаты могут быть учтены на этапе планирования клинического исследования и (или) в ходе статистического анализа. При работе с исходными ковариатами следует придерживаться следующих рекомендаций:

• В целях обеспечения баланса исследуемых групп по ковариатам можно провести стратификацию, к ней также прибегают из административных соображений (например, блок при блоковой рандомизации). За исключением случаев проведения стратификации только из административных соображений, факторы стратификации следует, как правило, включать в модель анализа первичной конечной точки в качестве ковариат или переменных стратификации.
• В рамках анализа первичной конечной точки в качестве ковариат следует признавать переменные, в отношении которых априори известна сильная или, по меньшей мере, умеренная связь с первичным исходом, и (или) переменные, в отношении которых имеет место сильные клинические основания подозревать такую связь. Переменные, выбранные из этих соображений, следует заранее отразить в протоколе.
• Апостериорно выявленный дисбаланс исходных переменных не является уважительной причиной включения ковариаты в анализ первичной конечной точки. Вместе с тем, проведение поискового анализа с включением таких переменных при выраженном дисбалансе исходных переменных может способствовать оценке достоверности анализа первичной конечной точки.
• Переменные, оцениваемые после рандомизации, и таким образом, потенциально подвергнувшиеся влиянию препарата, не допускается включать в анализ первичной конечной точки в качестве ковариат.
• Если известно исходное значение непрерывной первичной переменной исхода, то ее, как правило, следует включать в качестве ковариаты. Данное правило применяется независимо от того, является ли первичная конечная точка «непосредственно определяемым исходом» (‘raw outcome’) или «изменением от исходного значения».
• Ковариаты, включаемые в анализ первичной конечной точки, необходимо указать в протоколе.
• В анализ первичной конечной точки следует включать лишь несколько ковариат. Несмотря на то что по сравнению с малым объемом данных при большом объеме данных можно включить больше ковариат необходимо представить обоснование включения каждой ковариаты.
• В отсутствие априорных сведений следует предполагать простую функцию (как правило, линейную или категоризацию на непрерывной шкале) зависимости между непрерывной ковариатой и переменной исхода.
• При оценке результатов необходимо проверить валидность допущений, лежащих в основе модели. Это особенно справедливо в отношении обобщенных линейных и нелинейных моделей, когда некорректные допущения могут привести к неверной оценке терапевтического эффекта. Даже при использовании простых линейных моделей необходимо уделить некоторое внимание возможному влиянию резко выделяющихся значений (выбросов).
• Во всех случаях представления результатов скорректированного анализа необходимо представить данные о терапевтическом эффекте в подгруппах, сформированных согласно ковариатам (должным образом категоризированных, если применимо), чтобы можно было провести оценку допущений, лежащих в основе модели.
• В целях оценки устойчивости результатов анализа первичной конечной точки необходимо заранее запланировать проведение анализов чувствительности и представить их результаты. Необходимо проанализировать и объяснить возникшие разночтения. При наличии важных логически необъяснимых различий, например, между результатами скорректированных анализов, интерпретация результатов исследований может быть серьезно искажена.
• Модель оценки первичной конечной точки не должна включать взаимодействие препарат–ковариата. Если априори ожидаются существенные взаимодействия, исследование необходимо спланировать таким образом, чтобы можно было раздельно оценить терапевтические эффекты в определенных подгруппах.
• Для более точной интерпретации ковариат, не включенных в анализ первичной конечной точки, и содействия спонсору в дальнейшей разработке лекарственного препарата, можно провести поисковый (разведочный) анализ.
• При наличии недостающих данных об исходных ковариатах применяются принципы работы с недостающими значениями, изложенными в Руководстве по недостающим данным в подтверждающих клинический исследованиях (EMA/CPMP/EWP/1776/99 Rev. 1).
• Анализ первичной конечной точки, предварительно однозначно описанный в протоколе и корректно проведенный и интерпретированный, должен подкреплять заключение, составленное по результатам исследования. Поскольку может иметь место несколько альтернативных валидных анализов, наибольшим доверием пользуются результаты, полученные в соответствии с заранее запланированными анализами.

Помимо редакторской правки, основное изменение в настоящем пересмотре руководства касается использования методов динамического распределения.

1. Введение

В руководстве по статистическим принципам клинических исследований (ICH E9) кратко освещается проблема поправки на ковариаты. В нем содержится рекомендация исследователям «о заблаговременном выявлении ковариат, которые могут значимо повлиять на первичные переменные исхода» и описании «предложить способы их учета в анализе — с целью повышения точности и достижения баланса между сравниваемыми группами». Оно также предостерегает относительно поправки на «на ковариаты, выявленные после рандомизации, поскольку они могут быть подвержены влиянию исследуемых лекарственных препаратов».

В контексте настоящего руководства под исходной ковариатой понимается качественный фактор или количественная переменная, измеренные или наблюдаемые до рандомизации и которые могут оказать влияние на анализируемую первичную переменную исхода.

Выделяют множество разновидностей исходных ковариат, их характер зависит от контекста исследования. Ими могут являться демографические переменные, например, возраст или масса тела; характеристики заболевания, например, продолжительность или тяжесть; истинные прогностические факторы, в отношении которых существует общепринятое патофизиологическое объяснения; или такие факторы, как центр и исследователь. Довольно часто также известны начальные значения первичной переменной исхода.

Исходная ковариата может быть учтена на двух этапах клинического исследования: в процессе рандомизации (как правило, посредством стратифицированной рандомизации) и (или) в ходе анализа.

Существует несколько способов поправки на исходные ковариаты, их выбор зачастую зависит от природы ковариаты и переменной исхода. Наиболее часто используют дисперсионный анализ и ковариационный анализ (если первичная переменная является количественной), логистическую регрессию (в отношении бинарных и категориальных данных) и регрессию Кокса (в отношении данных, основанных на определении времени до наступления события) и (или) стратифицированный анализ (например, тест Кохрана-Мантеля-Гензеля — в случае бинарных данных).

В руководстве разъясняются условия и причины включения исходных ковариат в анализ первичной конечной точки, который будет представлен в протоколе, а также форма представления и интерпретация результатов в отчете об исследовании. Очень часто возникает вопрос, какой анализ, с поправкой или без нее, следует заявить в протоколе в качестве первичного. Этот критический момент освещен в настоящем руководстве.

2. Сфера применения

Настоящее руководство содержит рекомендации по учету важных исходных переменных при планировании, анализе и отчетности по клиническим исследованиям. Содержание руководства, главным образом, касается подтверждающих рандомизированных исследований.

Нерандомизированные исследования, например, обсервационные исследования, а также технические и теоретические аспекты методов учета ковариат и рассуждения о клинической значимости выбора тех или иных ковариат выходят за рамки настоящего руководства.

3. Правовая основа и применимые руководства

Настоящее руководство неразрывно связано с Дополнением I к Директиве 2001/83/EC с изменениями и всеми остальными применимыми руководствами ЕС и ICH. К ним относятся (но не ограничиваются ими):

•          CPMP/ICH/363/96, ICH E9 «Статистические принципы клинических исследований».

•          Руководство по недостающим данным в подтверждающих клинических исследованиях (EMA/CPMP/EWP/1776/99 Rev. 1)

•          Points to consider on multiplicity issues in clinical trials (CPMP/EWP/908/99)