1. Введение

Адъюванты (иммунопотенциаторы или иммуномодуляторы) на протяжении десятилетий применяются для улучшения иммунного ответа на вакцинные антигены. Включение адъювантов в состав вакцин направлено на усиление, ускорение и удлинение специфического иммунного ответа вакцинного антигена до желаемого уровня. К преимуществам адъювантов относятся усиление иммуногенности антигенов, модификация характера иммунного ответа, снижение требуемого количества антигена для достижения успешной иммунизации, сокращение частоты требуемых бустерных иммунизаций и улучшение иммунного ответа у пожилых и иммунокомпрометированных вакцинируемых лиц. Некоторые адъюванты можно использовать с целью оптимизации желаемого иммунного ответа, например, в отношении классов иммуноглобулинов и индукции ответа цитотоксических или хелперных T-лимфоцитов. Кроме того, определенные адъюванты можно использовать для стимуляции выработки антител слизистыми оболочками.

Интерес к адъювантам вакцин резко возрос по нескольким причинам. Производители вакцин и органы здравоохранения, например, ВОЗ, установили амбициозные цели по усилению действия зарегистрированных вакцин и по разработке новых; в последние годы появились новые вакцины-кандидаты для профилактики инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также для лечения рака и бесплодия. Во многих случаях в связи с низкой иммуногенностью таких вакцин они требуют присутствия адъювантов. Новые достижения в области аналитической биохимии, очистке макромолекул, технологии рекомбинантной ДНК и улучшенное понимание иммунологических механизмов и патогенеза заболевания позволили улучшить техническую основу разработки и применения адъювантов.

Адъюванты классифицируют по источнику их происхождения (естественный, синтетический и эндогенный), механизму действия и физическим или химическим свойствам. в сноске 2 перечислены адъюванты, наиболее полно описанные в настоящее время.

Активность адъювантов объясняется множеством факторов, при достижение усиления иммунного ответа на один антиген, как правило, невозможно экстраполировать на другой. Отдельные антигены варьируют по своим физическим, биологическим и иммунологическим свойствам; антигенам может требоваться различная поддержка со стороны адъюванта. Адъюванты следует выбирать, руководствуясь видом желаемого иммунного ответа, и включать их в состав вакцины таким образом, чтобы достичь оптимального вида иммунного ответа с минимальными нежелательными реакциями.

Основные механизмы, с помощью которых адъюванты оказывают свое действие: (i) представление антигена, определяемое физическим строением внешней поверхности антигена; (ii) захватом комплекса антиген–адъювант; (iii) распределением (нацеленным на определенные клетки); (iv) иммунопотенциацией/иммуномодуляцией, проявляющейся активностью, которая регулирует как количественные, так и качественные аспекты формирующегося иммунного ответа; (v) защита антигена от деградации и элиминации.

Механизм действия адсорбентов и дисперсных адъювантов, как правило, включает представление антигена иммунной системе, тогда как микробные, синтетические и эндогенные адъюванты напрямую стимулируют или модулируют иммунную систему. Помимо участия в представлении антигена иммунной системе, механизм действия эмульсий заключается в обеспечении медленного высвобождения антигена и защите его от быстрой элиминации. Репозиторные (депонирующиеся) адъюванты, такие как минеральные соли, приводят к образованию очага воспаления в месте введения, который может привести к синтезу провоспалительных цитокинов и стимуляции врожденного иммунитета, необходимого на первых стадиях иммунного ответа.

В связи с этим оценка качества вакцины с адъювантом охватывает такие аспекты, как подтверждение совместимости адъюванта(ов) с антигенным(и) компонентом(ами), содержащим(и)ся в вакцине, подтверждение правильной и постоянной ассоциации антигена с адъювантом, подтверждение того, что на протяжении всего срока годности не возникает существенной диссоциации, степень ассоциации на протяжении срока годности, влияние адъюванта на способность количественно определять компоненты вакцины, ее биохимическую чистоту и пирогенность. Примером ассоциации является адсорбция, характерная для гелей алюминия гидроксида, гелей алюминия фосфата, гелей кальция фосфата и иммуностимулирующих комплексов (ISCOM, ИСКОМ), тогда как ионные взаимодействия имеют место с заряженными мицеллами диметилдиоктадециламмония. Механизмом действия эмульсий и липосом является инкапсуляция. Взаимодействие с антигеном сапониновых производных и других экстрактов является липофильным/гидрофобным или ионным.

На сегодняшний день разработано множество адъювантов, однако они никогда не включались в состав зарегистрированных вакцин в связи с недостаточной безопасностью, например, острой токсичностью и, возможно, отсроченными нежелательными реакциями. В связи с этим, необходимо соотнести пользу адъюванта в вакцине с риском возникновения нежелательных реакций, присущим ему. В настоящее время подходом при оценке отношения пользы и рисков вакцинации исходят из превалирования безопасности над эффективностью при введении вакцины здоровым лицам. Однако в группах высокого риска, включая пациентов с раком и СПИД, а также в отношении других «терапевтических вакцин» повышенная токсичность может быть приемлема, если вакцина несет большую пользу. В связи этим, в соответствующих случаях необходимо проводить доклиническую оценку безопасности.

Даже в отсутствии серьезных нежелательных реакций в обширных доклинических токсикологических исследованиях и исследованиях безопасности, невозможно исключить, что новая вакцина, содержащая адъювант, будет безопасна для вакцинируемых лиц, и что не будут возникать непредвиденные явления. Непредсказуемость влияния адъювантов на организм человека объясняется сложным взаимодействием между такими факторами, как путь введения, доза антигена и его свойства. По этой причины окончательную оценку безопасности новой разработанной вакцины можно провести только по результатам клинических исследований.

2. Сфера применения

В настоящем руководстве рассматриваются вопросы качества, доклинической и клинической разработки в связи с применением новых или известных адъювантов в вакцинах. Применимость настоящего руководства к известным адъювантам (т.е. алюминия гидроксиду и алюминия или кальция фосфату) определяется в индивидуальном порядке.

2.1. Вакцины

Вакцины[1], рассматриваемые в настоящем документе, являются препаратами, обеспечивающими иммунитет к инфекционным заболеваниям.

Антигены могут быть представлены в нативном состоянии, в усеченном виде или модифицированными после внедрения мутаций, детоксикации химическими или физическими способами и (или) агрегированными, полимеризованными или конъюгированными с носителем (см. также Ph.Eur. 04/2005:0153). На сегодняшний день адъюванты в составе живых вакцин для медицинского применения не использовались, однако в будущем ситуация может измениться.

Принципы настоящего руководства также применимы к качеству и доклиническим аспектам «терапевтических вакцин» (например, «антиидиотипных вакцин», таких как моноклональные антитела, применяемые в качестве иммуногенов, «опухолевые вакцины», аллергенспецифичная иммунотерапия и вакцины, применяемые для лечения инфицированных лиц), вместе с тем, клинические аспекты «терапевтических вакцин» в настоящем документе не рассматриваются.

2.2. Адъюванты

Адъювант вакцины[2] — это компонент вакцины, потенцирующий иммунный ответ на антиген, и (или) модулирующий его с целью получения желаемого иммунного ответа.

Активный ингредиент комбинированной вакцины, оказывающий адъювантное влияние на остальные активные ингредиенты вакцины, из рассмотрения настоящего руководства исключается. Кроме того, исключаются носители гаптенов, антигенов (например, CRM197, менингококковый наружный мембранный белок, столбнячный анатоксин и дифтерийный анатоксин, используемые для конъюгации полисахаридов) и вспомогательных веществ, таких как сывороточный альбумин человека (САЧ).

В готовом вакцинном препарате может содержаться несколько адъювантов. Они могут быть смешаны с одним антигеном или всеми антигенами, содержащимися в вакцине, или один адъювант может соответствовать одному отдельному антигену. Как бы то ни было, рекомендации, содержащиеся в настоящем руководстве, применимы к каждому адъюванту и каждой комбинации антиген–адъювант сообразно обстоятельствам.