Сводное резюме

В настоящем руководстве рассматриваются вопросы дизайна исследований, эффективности и безопасности препаратов аллергенов (т.е. препаратов, действующими веществами которых являются экстракты аллергенов, рекомбинантные аллергены, очищенные природные аллергены, модифицированные аллергены и др.), разрабатываемых для целей специфической иммунотерапии аллергических заболеваний (например, долгосрочного лечения и ведения аллергических состояний, таких как риноконъюнктивит и аллергические реакции на укусы насекомых).

1. Введение

Общемировое повышение числа атопических заболеваний, таких как аллергический ринит/риноконъюнктивит, аллергическая астма, объясняется факторами окружающей среды, модулирующими генетическую предрасположенность, и естественным течением лежащего в основе аллергического иммунного ответа. У пораженных лиц могут возникать иммуноглобулин E (IgE)-опосредованная аллергическая сенсибилизация и последующие симптомы со стороны различных систем органов после экспозиции окружающим аллергенам, преимущественно белкам пыльцы растений, клещам, животным с шерстью, плесени, ядам насекомых и пище.

Такие долгосрочные стратегии, как профилактические меры и иммуномодулирующая терапия, играют важную роль в дополнение к симптоматическому лечению, основанному на фармакотерапии. Специфическая иммунотерапия препаратами аллергенов — это многократное введение аллергенов лицам с аллергией с целью активации иммуномодулирующих механизмов и достижения устойчивого облегчения симптомов и снижения зависимости от лекарственных препаратов, а также улучшения качества жизни при последующей экспозиции к естественным аллергенам.

Специфическая иммунотерапия — это устоявшийся метод терапии аллергических заболеваний, вызываемых ингаляционными аллергенами и ядами насекомых, с болезнь-модифицирующим действием [1, 2, 3, 5]. IgE-опосредованная пищевая аллергия — важная причина острой анафилаксии и обусловленной анафилаксией смерти, однако устоявшиеся методы ее терапии на сегодняшний день отсутствуют. Клинические исследования специфической иммунотерапии пищевой аллергии продолжаются, были опубликованы первые результаты, полученные при сублингвальном применении [4], а специфическая иммунотерапия пищевой аллергии была включена в 7-ую Модельную программу по изысканиям и разработкам в Европейском союзе.

Даже несмотря на неполное на сегодняшний день понимание механизма достижения клинического эффекта с помощью специфической иммунотерапии изученные механизмы, лежащие в его основе, свидетельствуют о том, что иммунотерапия обладает способностью модифицировать течение аллергического заболевания. Например, специфическая иммунотерапия сопровождается повышением содержания аллергенспецифичных «блокирующих» IgG (например, IgG4 и IgA)-антител, постоянным или сниженным аллергенспецифичным IgE-ответом и снижением рекрутинга и активации эффекторных клеток, включая тучные клетки, эозинофилы и базофилы. Эти эффекты обусловлены измененным ответом T-лимфоцитов. Имеет место иммунное отклонение от аллергического ответа «Th2-типа» с преимущественной продукцией интерлейкина (ИЛ)-4 и ИЛ-5 в сторону ответа «Th1-типа» с продукцией интерферона гамма и ИЛ-2 и индукцией «T-регуляторных» клеток с повышением продукции ИЛ-10 и ТФР бета.

Такие иммунологические изменения сопровождаются угнетением аллерген-индуцированного T-клеточно-зависимого позднего ответа в коже и легких и долгосрочным угнетением, которое проявляется после отмены успешной специфической иммунотерапии. Вместе с тем, до сегодняшнего дня механизм не до конца понятен, и сейчас ни одно из упомянутых изменений в иммунном ответе не показало свою ценность в прогнозировании клинического исхода. Тем не менее, рекомендуется проводить клинические исследования с целью поиска корреляции между иммунологическими изменениями и клиническим исходом.

На сегодняшний день разработано множество дизайнов исследований с точки зрения доз, продолжительности исследования, критериев включения, выбранных конечных точек, анализа данных и контроля переменных окружающей среды с целью оценки новых препаратов для специфической иммунной терапии.

2. Сфера применения

Настоящее руководство содержит рекомендации по планированию исследований препаратов для специфической иммунотерапии с целью содействия оценке результатов и сравнению их между собой.

Настоящее руководство охватывает клинические исследования специфической иммунотерапии, независимо от пораженной системы органов (например, нос, верхние и нижние дыхательные пути, глаза, полиорганное поражение (системная реакция)), источника аллергена (например, пыльца, клещи, перхоть животных, плесень, яды насекомых, пища), препарата аллергенов (например, экстракты, очищенные аллергены, модифицированные аллергены, адсорбированые аллергены) или пути введения (например, подкожный, сублингвальный).

В настоящем руководстве не рассматриваются атопическая экзема/дерматит и бронхиальная астма, если причинный аллерген не установлен.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции и всеми применимыми элементами, изложенными в руководствах ЕС и ICH. К ним относятся (но не ограничиваются ими):

CPMP/EWP/2455/02 Guideline on the Clinical Development of Medicinal Products for the Treatment of Allergic Rhino-Conjunctivitis

CPMP/EWP/908/99 CPMP Points to Consider on Multiplicity issues in Clinical Trials

CPMP/EWP/1776/99 Руководство по недостающим данным в подтверждающих клинических исследованиях

CPMP/2330/99 Руководство по досье с 1. мета-анализами; 2. одним опорным исследованием

CPMP/EWP/2863/99 Руководство по поправке на исходные ковариаты в клинических исследованиях

CPMP/EWP/2922/00 Руководство по клиническому изучению лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы

CPMP/ICH/2711/99, ICH E11 Клиническое изучение лекарственных препаратов в детской популяции

CPMP/ICH/363/96, ICH E9 Статистические принципы клинических исследований

CPMP/ICH/364/96, ICH E10 Выбор контрольной группы для клинических исследований и связанные с ним вопросы

CPMP/BWP/243/96 Note for Guidance on Allergen Products (утратило силу)

CPMP/BWP/243/96 Руководство по препаратам аллергенов: вопросы производства и качества

EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 Руководство по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы

CPMP/ICH/5721/03, ICH Q5E Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства

CPMP/ICH/377/95, ICH E2A Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты срочного репортирования

CPMP/ICH/137/95, ICH E3 Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях

CPMP/ICH/378/95, ICH E4 Сведения о зависимости доза–ответ для обоснования регистрации лекарств

CPMP/ICH/135/95, ICH E6(R1) Руководство по надлежащей клинической практике