I. Введение

В настоящем руководстве Агентства описывается текущее видение вопросов подтверждения того, что предлагаемый белковый лекарственный препарат (далее — предлагаемый препарат или предлагаемый биоаналогичный препарат) высоко аналогичен препарату сравнения, зарегистрированному в соответствии с секцией 351(a) Закона о службе здравоохранения (далее — Закон о СЗО), в целях подачи регистрационного досье в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО. В частности, настоящее руководство содержит рекомендации для спонсоров по представлению научных и технических данных для составления раздела о химических сведениях, производстве и контролях (chemistry, manufacturing, and controls; CMC) регистрационного досье предлагаемого препарата, регистрируемого в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО.

Закон о ценовой конкуренции и инновациях биологических препаратов от 2009 г. (далее — Закон о ЦКИБП) вносит изменения в Закон о СЗО и другие законы с целью создания с помощью секции 351(k) Закона о СЗО сокращенного пути регистрации биологических препаратов, подтвердивших свою биоаналогичность или взаимозаменяемость по отношению к биологическому лекарственному препарату сравнения, зарегистрированному FDA (см. секции 7001–7003 Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (далее — Закон до доступном медицинском обслуживании)) (Публичное право 111–148). Законом о ЦКИБП также изменено определение биологического препарата, за счет добавления в него фразы «белок (за исключением полипипептидов, полученных путем химического синтеза)»[1]. Досье предлагаемого биоаналогичного препарата, составленное в соответствии с секцией 351(k), должно включать сведения, подтверждающие биоаналогичность, полученные на основании результатов, в числе прочего, «аналитических исследований, подтверждающих то, что биологический препарат высоко аналогичен препарату сравнения, невзирая на незначительные различия в клинически неактивных компонентах»[2].

Несмотря на то что секция 351(k) распространяется на все биологические препараты, настоящее руководство ориентировано на белковые лекарственные препараты и содержит обзор важных научных принципов подтверждения биоаналогичности предлагаемого препарата препарату сравнения.

Настоящее руководство входит в серию руководств, которую FDA разрабатывает с целью реализации Закона о ЦКИБП[3]. В этих руководствах рассматривается широкий круг вопросов, включая:

• Вопросы качества при подтверждении биоаналогичности белкового лекарственного препарата по отношению к препарату сравнения
• Научные аспекты подтверждения биоаналогичности по отношению к препарату сравнения
• Биоаналоги: вопросы и ответы относительно реализации Закона о ценовой конкуренции и инновациях биологических препаратов от 2009 г.
• Официальные встречи между FDA и спонсорами/заявителями биоаналогичных биологических препаратов
• Данные клинической фармакологии для подтверждения биоаналогичности препарату сравнения

Если применимо, ссылки на эти руководства включены в настоящее руководство.

Руководства FDA, в целом, не вводят законодательные требования, скорее, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

В 1980-х годах FDA начало получать заявления на регистрацию биотехнологических белковых препаратов, в большинстве своем рекомбинантные версии естественных веществ. Впоследствии FDA выработало регуляторную процедуру регистрации белковых препаратов, полученных по технологии рекомбинантной ДНК, которая появилась в Федеральном реестре (51 FR 23302, 26 июня 1986 г.) вместе с документом 1985 г., озаглавленным как «Руководство по производству и испытаниям новых лекарств и биологических препаратов, полученных по технологии рекомбинантной ДНК». В этом подходе рассматриваются подача досье нового исследуемого лекарства (IND) в FDA с целью экспертизы его Агентством до начала клинических исследований у человека и подача регистрационного досье нового лекарства (NDA) или нового биологического препарата (BLA), полученного по технологии рекомбинантной ДНК, даже если предполагается идентичность активного ингредиента препарата естественному аналогу или ранее зарегистрированному препарату. Правила, приведенные в этих документах, были отчасти разработаны в связи с затруднениями при оценке белковых препаратов исключительно с помощью физико-химических и функциональных испытаний и в связи с тем, что биологическая система, которая вырабатывает белковый препарат, может оказывать существенное влияние на структуру и функцию самого препарата. В связи со сложностью белковых препаратов FDA, в целом, стало требовать подачу NDA (в соответствии с секцией 505(b)(1) Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (ФЗПЛК) или BLA (в соответствии с секцией 351(a) Закона о СЗО)), которые содержали бы препарат-специфичный полный объем данных о безопасности и эффективности рекомбинантных белковых препаратов. При этом FDA признавало, что «в некоторых случаях полные досье могут не требоваться» (51 FR 23309, 26 июня 1986 г.).

Совершенствование технологических процессов, контрольных мероприятий, материалов и испытаний препаратов, а также испытаний и исследований по установлению характеристик привели к постепенной эволюции регулирования белковых препаратов. Например, в 1996 г. FDA представило рекомендации в Руководстве FDA по подтверждению сопоставимости биологических препаратов для медицинского применения, включая терапевтические биотехнологические препараты, котором разъясняют, как спонсор может подтвердить с помощью комбинации аналитических испытаний, функциональных анализов (in vitro и (или) in vivo), оценки фармакокинетики (ФК) и (или) фармакодинамики (ФД) и токсичности у животных, а также клинических исследований (клиническая фармакология, безопасности и (или) эффективность), что изменение производства не влияет негативным образом на подлинность, чистоту и активность препарата, зарегистрированного FDA.

Начиная с 1996 г., FDA одобрило множество изменений процесса производства зарегистрированных биологических препаратов на основании подтверждения сопоставимости препарата до и после изменения процесса производства с помощью критериев качества и аналитических испытаний без дополнительного представления доклинических данных и проведения клинических исследований безопасности и (или) эффективности. В некоторых случаях, неопределенность относительно влияния изменения и (или) результатов исследований биохимической/функциональной сопоставимости требовали представления дополнительных данных, включая доклинические и (или) клинические испытания для подтверждения сопоставимости препаратов. Эта концепция в дальнейшем получила развитие в рамках Международной конференции по гармонизации (ICH) технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения, что вылилось в составление руководства ICH Q5E Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов, подвергшихся изменениям процесса производства.

Несмотря на то что сфера применения ICH Q5E ограничена оценкой сопоставимости биологического препарата до и после изменения процесса его производства тем же производителем, некоторые общие научные принципы, описанные в ICH Q5E, применимы к оценке биоаналогичности предлагаемого препарата и соответствующего ему препарата сравнения. Вместе с тем, подтверждение того, что предлагаемый препарат биоаналогичен препарату сравнения, зарегистрированному FDA, произведенному другим производителем, как правило, является более сложным и, скорее всего, потребует представления более обширных и всесторонних данных, нежели оценка сопоставимости препарата до и после изменения процесса производства, проведенного одним и тем же спонсором препарата. Производитель, изменяющий собственный процесс производства обладает глубокими знаниями и сведениями о препарате и текущем процессе, включая имеющиеся контроли и параметры приемлемости. В противоположность этому, производитель предлагаемого препарата, скорее всего, будет иметь другой процесс производства (например, другую клеточную линию, сырье, оборудование, процессы, контроли процесса, критерии приемлемости) по сравнению с таковым препарата сравнения, а также не обладать напрямую знаниями о процессе производства препарата сравнения.

В октябре 1999 г. FDA выпустило проект руководства для отрасли «Заявления, охватываемые секцией 505(b)(2)», в котором, в числе прочего, указывается, что FDA вправе принять заявление, поданное по процедуре, описанной в секции 505(b)(2) ФЗПЛК, с целью регистрации лекарственного препарата, содержащего активный(е) ингредиент(ы), полученный(е) из естественных источников или по технологии рекомбинантной ДНК. Например, в мае 2006 г. FDA зарегистрировало рекомбинантную копию препарата гормона роста человека по процедуре секции 505(b)(2). Более глубокие знания, полученные в связи с научно-техническим прогрессом и совершенствованием производственных процессов, контролей процесса, материалов и испытаний препарата, а также испытаний и исследований по установлению характеристик, могут обосновывать использование сокращенной процедуры регистрации белкового препарата.

Закон о ЦКИБП был введен в действие как часть Закона о доступном медицинском обслуживании 23 марта 2010 г.[4]. Закон о ЦКИБП создает сокращенную процедуру регистрации биологических препаратов, подтвердивших свою биоаналогичность препарату сравнения или взаимозаменяемость по отношению к нему. Секцией 351(k) Закона о СЗО (42 U.S.C. 262(k)), добавленной Законом о ЦКИБП, устанавливаются требования к регистрационному досье биоаналогичного препарата.

Определение биоаналогичности приводится в секции 351(i) Закона о СЗО, которая означает то, что биологический препарат высоко аналогичен препарату сравнения, невзирая на незначительные различия в клинически неактивных компонентах, и то, что клинически значимые различия[5] между биологическим препаратом и препаратом сравнения с позиций его безопасности, чистоты и активности отсутствуют (см. секцию 351(i)(2) Закона о СЗО). Сравнительные аналитические данные служат основой программы разработки предлагаемого биоаналогичного препарата, который будет регистрироваться в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО.

III. Сфера применения

Настоящий документ содержит рекомендации по аналитическим исследованиям, которые значимы для оценки высокой аналогичности предлагаемого препарата и препарата сравнения в обоснование биоаналогичности. Настоящий документ не содержит описания подхода FDA к установлению взаимозаменяемости, он будет рассмотрена в отдельном документе. Несмотря на то что настоящее руководство напрямую касается терапевтических белковых препаратов, общие научные принципы могут быть полезны для разработки других белковых препаратов, таких как белковые препараты для in vivo диагностики. Если препарат сравнения или предлагаемый препарат невозможно должным образом охарактеризовать с помощью передовых методов в соответствии с рекомендациями настоящего документа, досье может не соответствовать критериям регистрации в соответствии с секцией 351(k) Закона о СЗО. FDA рекомендует спонсорам изучить руководства FDA для определения правильной регистрационной процедуры.

В настоящем руководстве описываются вопросы дополнительных CMC-сведений, которые значимы для оценки высокой аналогичности предлагаемого препарата препарату сравнения. Все регистрационные досье должны включать полный и подробный раздел по CMC, который содержит необходимые и надлежащие сведения (например, об установлении характеристик, безопасности в отношении посторонних агентов, контролях процесса и спецификациях) о препарате, которые подвергнутся соответствующей экспертизе. Настоящее руководство неразрывно связано с другими руководствами FDA, в которых описываются CMC-сведения, необходимые для оценки белковых препаратов[6]. Мы рекомендуем раннее обращение к FDA по конкретным вопросам CMC, которые могут возникать при разработке спонсором предлагаемого препарата.

В дополнение к сравнительным аналитическим исследованиям, оценка биоаналогичности предлагаемого препарата препарату сравнения, как правило, включает исследования на животных (включая оценку токсичности) и клиническое исследование или исследования (включая оценку иммуногенности и фармакокинетики и (или) фармакодинамики)[7].

Настоящее руководство распространяется на регистрационные досье, поданные по процедуре секции 351(k). Вместе с тем, некоторые научные принципы, описанные в настоящем руководстве, могут быть полезны для разработки определенных биологических препаратов в соответствии с секцией 505(b)(2) ФЗПЛК[8]. Секция 505(b)(2) ФЗПЛК и секция 351(k) Закона о СЗО — две отдельные законодательные процедуры. Настоящее руководство не преследует своей целью описание сходств между стандартами регистрации, предусмотренными этими схемами.