Сводное резюме

Целью лиц, проводящих клинические исследования, должно являться полное получение всех данных от всех пациентов, включая прекративших применение препарата. Несмотря на неизбежность отсутствия некоторых данных во всех подтверждающих исследованиях, следует отметить, что простое игнорирование недостающих данных не является приемлемым вариантом при планировании, проведении и интерпретации результатов подтверждающего клинического исследования. Причина недостающих данных и работа с ними в ходе анализа являются критическими факторами при регуляторной оценке всех подтверждающих клинических исследований. Основное внимание настоящего руководства уделено вопросам, связанным с анализом первичной конечной точки эффективности, когда наблюдение за пациентами осуществляется в течение определенного времени.

Вместе с тем, при тщательном планировании можно сократить количество недостающих данных. Это необходимо, поскольку недостающие данные являются потенциальным источником систематических ошибок (смещения оценки, bias) при анализе результатов клинических исследований. Высокая доля недостающих значений всегда вызывает затруднения при интерпретации результатов исследований. Если это происходит, неопределенность в отношении потенциального терапевтического эффекта становится таковой, что невозможно сделать заключение о том, что эффективность подтверждена.

В подтверждающих исследованиях анализ первичной конечной точки, как правило, проводится на полной анализируемой совокупности, поскольку такой анализ соответствует принципу «по намерению лечить» (ITT). Если данные о первичных конечных точках некоторых субъектов отсутствуют, необходимо указать, как образом в статистический анализ можно включить всех рандомизированных пациентов. Вместе с тем, универсальный метод коррекции (поправки) анализа для учета отсутствия некоторых данных отсутствует, при этом разные подходы могут привести к различным заключениям. Во избежание опасений в связи с выбором методов, исходя из полученных данных, в статистическом разделе протокола исследования или плане анализа выбранные методы необходимо заранее указать. К сожалению, при наличии недостающих данных все подходы к анализу основываются на допущениях, которые невозможно проверить. Следует отметить, что используемая для работы с недостающими значениями стратегия сама по себе может служить источником систематических ошибок. В отчет о клиническом исследовании необходимо на стандартной основе включать критический анализ числа, сроков, закономерности возникновения, причины и возможных последствий недостающих значений для оценки эффективности и безопасности. Целесообразно изучить закономерность возникновения недостающих данных в ранее проведенных исследованиях родственных лекарственных препаратов по таким же или аналогичным показаниям к применению. Это может содействовать выявлению дополнительных мер по минимизации объема недостающих данных в ходе проведения исследования, выбору метода анализа первичной конечной точки и определению способа работы с недостающими данными в ходе такого анализа.

Положительное регуляторное решение должно основываться на анализе, который позволяет исключить возможность значимых систематических ошибок в пользу экспериментального средства. Обоснование выбора конкретного метода не должно главным образом основываться на его свойствах при конкретных допущениях, но на возможности обеспечения с помощью него надлежащей оценки для сравнения основного регуляторного интереса в условиях рассматриваемого исследования. Надлежащий анализ даст точечную оценку, которая, скорее всего, не будет смещена в пользу экспериментального препарата на значимую величину (при обоснованных допущениях), и доверительный интервал, который не недооценивают в значимой степени вариабельность точечной оценки. Вид систематических ошибок, которые могут критически влиять на интерпретацию, зависит от цели исследования (подтверждение превосходства, не меньшей эффективности или эквивалентности). Поскольку выбор анализа первичной конечной точки будет основываться на допущениях, которые невозможно проверить, почти всегда требуется изучить устойчивость результатов исследования с помощью соответствующих анализов чувствительности, которые строятся на основе других допущений.

1. Введение (справочные сведения)

При анализе клинических исследований недостающие данные являются потенциальным источником систематических ошибок. При большой доле недостающих значений интерпретация результатов исследования всегда затруднительна. В ICH E9 «Статистические принципы клинических исследований» эта проблема освещена лишь частично.

Причины недостающих данных могут быть самыми разнообразными (например, отказ пациентов продолжать исследование, исключение пациентов из исследования в связи с неэффективностью терапии, успешность терапии или нежелательные явления, переезд пациентов), только некоторые из которых обусловлены исследуемым препаратом. Степень неполноты данных может быть различной, например, могут быть доступны только исходные значения или они могут отсутствовать, некоторые данные могут быть попросту не документированы или не получены. Настоящий документ, в целом, сосредоточен на способах работы с ситуациями, при которых причиной недостающих данных является исключение субъектов из исследования.

Игнорирование недостающих данных в ходе анализа нарушает строгий принцип ITT, требующий документирования и анализа исходов всех пациентов, независимо от соблюдения протокола. Этот принцип критически важен, поскольку в подтверждающих клинических исследованиях необходимо оценивать влияние экспериментального вмешательства на популяцию пациентов с наибольшей внешней валидностью, а не влияние в нереалистичных условиях, при которых все пациенты получают препарат в соответствии с полным соблюдением режима терапии и полным последующим наблюдением, предусмотренным протоколом. Анализ полной совокупности, как правило, требует подстановки значений или моделирования недокументированных данных. Даже анализы по протоколу могут требовать использования некоторого метода работы с недостающими данными пациентов, не имевших существенных нарушений протокола или отклонений от него, но по определенным причинам имеющих недокументированные данные. Способ работы с недостающими данными может, в зависимости от объема и вида недостающих данных, оказывать решающее влияние на итоговые результаты клинического исследования и на обоснованность заключений.

Недостачу данных (missingness) можно определить как наличие недостающих данных вместе с механизмом, объясняющим причину их отсутствия. Степень искажающего влияния недостающих значений на выводы о величине терапевтического эффекта зависит от многих факторов. Среди них зависимость между недостачей данных, распределением по сравниваемым группам и исходом; способ количественного определения терапевтического эффекта и ожидаемых изменений определяемых переменных во времени.

Следует отметить, что используемая для работы с недостающими значениями стратегия сама по себе может служить источником систематических ошибок и что универсального оптимального подхода, подходящего для всех ситуаций, не существует. Приемлемость подхода зависит от сделанных допущений и обоснованности таких допущений в конкретном рассматриваемом случае. При планировании исследования очень важно учитывать ожидаемую закономерность возникновения недостающих данных при описании анализа первичной конечной точки и заранее выбранных анализов чувствительности. Объем недостающих данных и выбранные стратегии по работе с недостающими данными могут влиять на требуемый размер выборки, оценку терапевтического эффекта и надежность, с которой можно в итоге интерпретировать данные. Таким образом, способ минимизации недостающих данных и способ работы с ними в ходе анализа являются критическими аспектами, которые необходимо учесть при планировании клинического исследования.

Настоящий документ не является глубоким анализом всех доступных методов, он также не может служить ориентиром при выборе предпочтительных методов в конкретной экспериментальной ситуации. Вместо этого, в нем приводятся общие рекомендации по приемлемым методам работы с недостающими данными в регуляторных условиях. Положительное регуляторное решение не должно основываться на анализе, благоприятствующем экспериментальному средству. Следовательно, при выборе методов по работе с недостающими данными необходимо представить результаты анализа, в котором делается заключение о том, что смещенная в пользу экспериментального препарата оценка маловероятна (т.е. метод можно считать «консервативным»).

2. Сфера применения

Настоящее руководство содержит рекомендации по методам учета и документирования в регистрационном досье, подаваемого на регуляторную экспертизу, недостающих данных в подтверждающих клинических исследованиях, а также раскрывает регуляторные стандарты, которые будут использоваться при экспертизе подтверждающих клинических исследований с недостающими данными. Основное внимание в настоящем руководстве уделяется вопросам, связанным с анализом первичной конечной точки эффективности, когда пациенты подвергаются наблюдению в течение определенного времени. В таких исследованиях, как правило, некоторые пациенты подвергаются исключению или выбывают из наблюдения, в связи с чем данные о таких пациентах отсутствуют, начиная с некоторого момента или после исходной оценки и до завершения исследования. Изложенные принципы применимы к исследованиям превосходства и не меньшей эффективности, а также исследованиям эквивалентности, при этом одна и та же смещенная оценка терапевтического эффекта может приводить к различным заключениям в зависимости от целей исследований.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с Дополнением I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции, а также всеми остальными применимыми руководствами ЕС и ICH. К ним относятся (но не ограничиваются ими):

CPMP/ICH/363/96, ICH E9 «Статистические принципы клинических исследований».