1. Введение

1.1 Общие вопросы

Концепция комбинирования вакцин не является новой, поскольку вакцины, состоящие из комбинации инактивированных дифтерийного, столбнячного и цельноклеточного коклюшного компонентов, и вакцина из живых вирусов кори, эпидемического паротита и краснухи применяются, по меньшей мере, два десятилетия. Комбинированные поливалентные вакцины, такие как пневмококковая и менингококковая вакцины, также интенсивно применяются на протяжении многих лет. Положительный опыт, приобретенный в отношении этих комбинаций, побудил вакцинологов и производителей вакцин внести свой вклад в этот прогресс, дав большое число новых вакцинных композиций: несколько лет применяются вакцины, представляющие собой комбинацию дифтерийного, столбнячного и коклюшного компонентов вместе с полисахарид-белковыми конъюгатами Haemophilus influenzae b. Недавно зарегистрированы комбинации дифтерийного, столбнячного, цельноклеточного и бесклеточного коклюшного и Haemophilus influenzae b-компонентов, в то же время в разработке находятся комбинации с менингококковыми и пневмококковыми полисахарид-белковыми конъюгатами. В долгосрочной перспективе могут появиться комбинированные вакцины для профилактики кишечных инфекций, включая холеру, тиф, шигеллез и ротавирусную инфекцию.

Самостоятельная вакцина, содержащая протективные антигены для профилактики различных заболеваний, в отношении которых рекомендуется проведение универсальной иммунизации, может упростить реализацию, повысить принятие и снизить стоимость программ иммунизации по следующим причинам:

Использование комбинированных вакцин может повысить удобство доставки вакцины и таким образом повысить приверженность населения к их применению. Для профилактики большего числа заболеваний потребуется меньшее число инокуляций, что, таким образом, повысит благосклонное отношение широких слоев населения и медицинского сообщества к программам иммунизации. Эти совокупные благоприятные факторы будут усиливать эффективность и успешность программ иммунизации, увеличивая охват вакцинами, создавая при этом экономию для бюджетов здравоохранения. Кроме того, при регистрации новых комбинированных вакцин можно ожидать изменения режима вакцинации, которое будет создавать предпосылки для пересмотра календаря прививок и гармонизации режима дозирования в Европейском союзе.

В краткосрочной перспективе будут применяться стандартные методы смешивания существующих живых вакцин и убитых антигенов в соответствии с вышеописанным.

В средне- и долгосрочной перспективе за счет последних достижений науки и техники могут появиться более сложные методы, например, векторные вакцины и полинуклеотидные вакцины. Несмотря на то что эти подходы многообещающи, они все еще находятся на стадии проверки выполнимости и не будут рассматриваться в настоящем руководстве.

1.2 Ограничения при изыскании и разработке комбинированных вакцин

В противоположность первоначальным оптимистичным ожиданиям, основанным на вышеописанном опыте дифтерийно-столбнячно-коклюшных вакцин и живых вакцин для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи, а также поливалентных препаратов для профилактики пневмококковой и менингококковой инфекций, разработка комбинированных вакцин не является простой задачей и может вызывать множество затруднений. Каждую комбинацию необходимо разрабатывать и исследовать в индивидуальном порядке с позиций качества, стабильности, безопасности, клинической переносимости и эффективности/ иммуногенности. Изначально это предполагает фармацевтическую разработку с целью подбора правильного состава, стабильности и совместимости между компонентами комбинированной вакцины, включая консерванты, вспомогательные вещества и адъюванты. Пояснения приводятся на нижеследующих примерах.

Наличие в комбинированных вакцинах нескольких компонентов часто служит причиной взаимодействия, приводящего к снижению или повышению ответа на отдельные компоненты по сравнению с изолированным введением компонента(ов).

Подобные взаимодействия часто имеют иммунологическую природу, но проблемы могут также возникать вследствие химических и физических взаимодействий между различными компонентами вакцины. Например, может иметь место конкуренция за участки абсорбции на адъюванте. В случае живых вирусных вакцин интерференция (мешающее влияние) между различными штаммами вируса в комбинации или вследствие одновременной экспозиции к внешней инфекции может подавлять пролиферацию вакцинных штаммов, приводя к субоптимальному ответу.

Иммунная интерференция (иммунное мешающее влияние) — широкое понятие, охватывающее многочисленные мешающие влияния, природа которых часто понимается лишь незначительно. Может вовлекаться один или несколько из нижеследующих феноменов:

• антигенная конкуренция,
• эпитоп-специфичное угнетение (подавление),
• адъювантный эффект, проявляемый отдельным(и) компонентом(ами) комбинированной вакцины,
• нежелательное взаимодействие с адъювантами.

Антигенная конкуренция характеризует следующий феномен: иммунный ответ к конкретному антигену может снизиться в присутствии других антигенов по сравнению с введением того же антигена изолированно. Вероятно, вовлечено несколько механизмов, одним из которых является внутриклеточная конкуренция между небольшими пептидами (T-клеточные эпитопы) за связывание с структурами главного комплекса гистосовместимости и последующим представлением на поверхность T-клеток.

Эпитоп-специфичное угнетение (подавление) характеризует следующий феномен: преиммунизация белком приводит к сниженному ответу на гаптен, если один и тот же белок впоследствии используется в качестве носителя для гаптена. Модельные системы с анатоксинами в качестве носителей часто использовались для подтверждения эпитоп-специфичного угнетения. Плотность гаптена влияет на угнетение. Причинный механизм полностью не выяснен, некоторые данные в качестве причины указывают на наличие клональной экспансии (доминирования) B-клеточных клонов, специфичных в отношении носителей B-клеточных эпитопов, тогда как другие эксперименты указывают на супрессорный T-клеточный механизм, когда носитель-специфичные супрессорные клетки влияют на созревание гаптен-специфичных T-супрессорных клеток. Третий потенциальный механизм предполагает нарушение дифференцировки гаптен-специфичных B-клеток.

Адъювантный эффект, проявляемый отдельным(и) компонентом(ами) комбинированной вакцины. Известно об адъювантных эффектах компонентов комбинированных вакцин, например, компонентов цельноклеточной коклюшной вакцины, функционирующих в качестве неспецифического стимулятора. Подобная дополнительная адъювантность наиболее часто обусловлена веществами, самостоятельно функционирующими в качестве B-клеточных митогенов, или такие вещества являются мощными активаторами системы комплемента.

Нежелательное адъювантное взаимодействие вследствие адсорбции нескольких компонентов. Если для усиления иммунного ответа на комбинированную вакцину используется адъювант, могут возникать специфические проблемы. В случае минеральных адъювантов адъювантность зависит от вакцинного компонента, прочно связанного с адъювантом. Эффект таких адъювантов, как минеральные соли, таким образом, сильно зависит от количества адъюванта, числа незанятых участков адъюванта, буферной среды, использованной для адсорбции (такие анионы, как фосфат и цитрат эффективно снижают адсорбцию некоторых (преимущественно кислых) белков на A1(OH)₃ и концентрацию соли (ионную силу)). Кроме того, необходимо тщательно контролировать процедуру адсорбции, поскольку последовательность адсорбции может влиять на фракцию отдельных неадсорбированных компонентов вакцины.

Можно привести следующие хорошо известные примеры:

Недостатком комбинированных живых вакцин может являться сниженный иммунный ответ вследствие интерференции (мешающего влияния) между отдельными компонентами. Вследствие взаимного мешающего влияния трех вирусов в комбинированной аттенуированной вакцине на их «захват» пероральная вакцина для профилактики полиомиелита требует введения три и иногда более раз для достижения полной иммунизации. Комбинированные вакцины для профилактики кори и эпидемического паротита проявляют одностороннее мешающее влияние коревого компонента на компонент эпидемического паротита, которое снижает иммунный ответ на вирус эпидемического паротита.

Ниже описан другой пример бактериальных вакцин: результаты недавних исследований комбинированных вакцин для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и Haemophilus influenzae типа b свидетельствуют о том, что их поведение в контрольных испытаниях может отличаться от того, что ожидалось при введении дифтерийного, столбнячного, коклюшного и Haemophilus influenzae типа b-компонентов по отдельности. Таким образом, имеется свидетельство того, что наличие дифтерийного, столбнячного и коклюшного компонентов усиливает гуморальный иммунный ответ на Haemophilus influenzae типа b-компонент. Это, наиболее вероятно, обусловлено адъювантным эффектом клеток B. pertussis, однако свой вклад может также вносить более сложный антиген-маскирующий эффект. Еще одним эффектом явилось усиление ответа на столбнячный анатоксин, если Haemophilus influenzae типа b-компонент представлял собой конъюгат полирибозилрибитолфосфата (PRP) и столбнячного анатоксина. Это вызывает опасения относительно потенциально избыточных доз столбнячного анатоксина, если в вакцину предполагается включение нескольких конъюгатов, содержащих этот носитель. В этом случае столбнячный компонент дифтерийно-столбнячно-коклюшной вакцины может быть не только избыточным, но и потенциально нежелательным.

Имеется некоторое свидетельство того, что комбинированные вакцины могут быть более реактогенными, нежели монокомпоненты, вводимые по отдельности. Эти примеры уже доведены до регистрирующих органов. В связи с этим необходимо учитывать повышенную реактогенность. Также необходимо учитывать потенциальное повышение содержания эндотоксинов, особенно при использовании компонентов, полученных из грамотрицательных бактерий. Этот фактор будет ограничивающим, например, в случае с комбинированной вакциной, состоящей из дифтерийного, столбнячного, коклюшного и убитого брюшнотифозного компонентов.

Другим ключевым аспектом комбинированных вакцин является клиническая оценка, которая включает определение местной и системной переносимости и иммуногенности в строго контролируемых исследованиях, направленных на сравнение комбинации с зарегистрированными вакцинами, содержащими те же компоненты. Необходимо также принимать во внимание влияние различных комбинаций на вид иммунного ответа.

1.3 Дополнительные факторы, требующие учета

В Европейском союзе имеется острая потребность в гармонизированных правилах и общем подходе к комбинированным вакцинам. Правила регулирования лекарственных препаратов в Европейском союзе напрямую распространяются на комбинированные вакцины с целью обеспечения их качества, безопасности и эффективности. Настоящее руководство направлено на препарат-специфичную гармонизацию требований к регистрации комбинированных вакцин в Европейском союзе и обеспечение признания валидности изыскания и разработки, проводимых в отношении комбинированных вакцин, всеми государствами-членами, которые впоследствии приведут к регистрации таких вакцин.

В отношении доклинических и клинических исследований, следует обратиться к Руководству по доклиническим фармакологическим и токсикологическим испытаниям вакцин (CPMP/SWP/465/95) и Руководству по клиническому изучению новых вакцин (CPMP/EWP/436/97).