Сводное резюме

В некоторых случаях исследования планируют с адаптивным дизайном, предполагающим его модификацию по результатам промежуточного анализа. Такой дизайн способен ускорить процесс разработки лекарственного препарата или способствовать более эффективному распределению ресурсов без снижения научных и регуляторных стандартов. Он в особенности приветствуется, если параллельно улучшается основание принятия регуляторных решений.

Вместе с тем, целью III фазы в рамках плана клинической разработки является подтверждение результатов доклинических исследований, исследований переносимости, исследований по подбору дозы и других исследований II фазы (CPMP/EWP/2330/99). То есть желание изменить дизайн исследования III фазы (или поздней стадии исследования II фазы, которая должна стать частью подтверждающего комплекта данных) противоречит подтверждающему характеру таких исследований и редко приемлемо без дополнительного обоснования — адаптивные дизайны не следует рассматривать в качестве способа снижения бремени качественного планирования клинических исследований. Вместо этого, адаптивные дизайны приносят наибольшую пользу как инструмент планирования клинических исследований в областях, требующих работы в сложных экспериментальных ситуациях. Во всех случаях в протоколе исследования необходимо описать и обосновать промежуточный анализ и вид ожидаемой модификации дизайна (изменение размера выборки, исключение сравниваемых групп и т.д.). Адаптация подтверждающих исследований, введенная без надлежащего планирования, приведет к отнесению исследования к поисковым.

Использование адаптивного дизайна предполагает то, что статистические методы контролируют заранее установленную ошибку I рода, что получены правильные оценки и доверительные интервалы терапевтического эффекта и что методы оценки однородности результатов, полученных на различных этапах, запланированы заранее. Необходимо будет представить глубокий анализ, обеспечивающий обоснованное комбинирование результатов, полученных на различных этапах. Необходимо проанализировать массив данных, обосновывающих окончательные терапевтические рекомендации. Необходимость изменения дизайна исследования и само изменение могут оказывать влияние на клиническую интерпретацию результатов, что требует рассмотрения на этапе планирования.

1. Введение

Клинические исследования могут длиться годами, необходимыми для набора пациентов и достаточного последующего наблюдения за ними, и даже располагая лучшими знаниями по результатам тщательно спланированной программы исследований II фазы, в начале III фазы может сохраняться неопределенность, касающаяся различных аспектов дизайна или анализа. В связи с этим возникает большой интерес в возможности проведения промежуточной оценки долгосрочных исследований, чтобы убедиться в том, что дизайн все еще отвечает своим целям и что накапливающиеся данные по безопасности и эффективности не свидетельствуют о необходимости модификации или даже остановки исследования.

Так называемые «групповые последовательные» дизайны были разработаны во избежание завышения заранее установленной ошибки I рода, обусловленного повторным (многократным) определением терапевтического эффекта, на основании накопления данных. Тем самым, эти дизайны позволяют не допустить повышения вероятности получения ложноположительного заключения по результатам продолжающегося исследования. Проведена дальнейшая доработка методологии, открывшая возможность включать, к примеру, различное число промежуточных анализов и сроки их проведения, а также правила ранней остановки исследования в связи с эффективностью или безрезультатностью. Новые наработки в так называемых «адаптивных дизайнах» позволяют гораздо больше модифицировать дизайн (например, размер выборки, коэффициент рандомизации, число исследуемых групп) на этапе промежуточного анализа продолжающегося исследования, позволяя при этом держать под полным контролем заранее выбранную ошибку I рода.

2. Сфера применения

Возможность модификации дизайна проводимого клинического исследования в рамках «адаптивного дизайна» интуитивно подкупает. Наличие возможности исправить неправильные выводы на основании данных, полученных по результатам запланированного промежуточного анализа, может повысить вероятность успешного с формальной точки зрения завершения исследования (т.е. отвержения нулевой гипотезы).

Несмотря на то что повышенная гибкость, ставшая сейчас доступной, может хорошо удовлетворять потребности ранних фаз разработки лекарственного препарата, ее использование в исследованиях позднего этапа II фазы и подтверждающих исследованиях III фазы требует более осторожного подхода. Частные статистические методы в настоящей аналитической справке не рассматриваются. Оно, скорее, сосредоточено на возможностях модификации дизайна на промежуточном этапе, а также обязательных условиях, проблемах и заблуждениях, которые необходимо учитывать, если в подтверждающее клиническое исследование, направленное на получение данных в пользу эффективности, вводиться какая-либо гибкость.

В настоящем документе сначала приводится некоторое общее обсуждение исследований, предусматривающих промежуточные анализы. Его следует рассматривать в качестве отправной точки более глубокого анализа тех потенциальных препятствий при интерпретации результатов, которые необходимо преодолеть, если, помимо прочего, по результатам промежуточного анализа запланировано изменение дизайна. Поскольку со статистической точки зрения, в принципе, допускается большое множество модификаций дизайна, приводится свод минимальных требований, которые необходимо выполнить при любом планировании проведения подтверждающих клинических исследований с адаптивным дизайном. В последующих разделах рассматриваются частные модификации дизайна, которые содержатся в соответствующей литературе.

Настоящий документ неразрывно связан с действующими регуляторными рекомендациями. Подборка соответствующих руководств приводится в соответствующем разделе в конце документа.

3. Правовая основа

Не применимо.