I. Введение

Целью настоящего руководства является содействие производителям лекарственных препаратов, применяемых при экзокринной недостаточности поджелудочной железы, в составлении и подаче досье новых лекарств (NDA). 28 апреля 2004 г. (69 FR 23410) Администрация по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) объявила о том, что все принимаемые внутрь препараты панкреатических ферментов (ППФ) являются новыми лекарствами, которые подлежат отпуску только по рецепту, а также разъяснила условия продолжения медицинского применения этих лекарственных препаратов. Настоящее руководство касается препаратов, содержащих панкреатин и панкрелипазу; эти ингредиенты, будучи животного происхождения, содержат следующие ферменты: липазы, протеазы и амилазы. Эти ферменты расщепляют жиры (липазы), белки (протеазы) и углеводы (амилазы) до простых компонентов небольшого размера, которые проникают через слизистую оболочку кишечника, попадают в кровоток и служат источником энергии и строительным материалом для клеток.

Руководства FDA, включая настоящее руководство, не вводят законодательные требования. В них, скорее, содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Препараты панкреатических ферментов свиного и бычьего происхождения применялись в Соединенных Штатах для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ) у детей и взрослых с муковисцидозом, а также при хроническом панкреатите (ХП) до принятия в 1938 г. Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (далее — Закон). В соответствии с Законом, начиная с 1938 г., новые лекарства подлежат регистрации с подачей NDA.

В Соединенных Штатах насчитывается приблизительно 30 000 детей и взрослых с муковисцидозом. Дети с муковисцидозом и пациенты с хроническим панкреатитом с выраженной недостаточностью функции поджелудочной железы не способны переваривать жиры, белки и углеводы. Как следствие, нарушается абсорбция этих питательных веществ, что приводит к алиментарным нарушениям и множеству вторичных осложнений, включая, в числе прочего, отставание в росте и развитии, нарушение иммунного ответа, инфекции и склонность к кровотечениям.

8 ноября 1985 г. FDA опубликовала в Федеральном реестре (50 FR 46594) уведомление о проекте правил составления монографии на безрецептурные лекарственные препараты для лечения ЭНПЖ. Агентство учло рекомендации Консультационного экспертного совета по безрецептурным лекарственным препаратам для приема внутрь (далее —Совет) о том, что лекарственные препараты для лечения ЭНПЖ являются безопасными (общепризнаны безопасными (GRAS)) и эффективными (общепризнаны эффективными (GRAE)) и содержащими правильную информацию[1]. Заинтересованные стороны были наделены правом представлять новые данные, письменные комментарии, возражения и запросы о проведении устных слушаний по проекту правил. Основываясь на полученной информации, FDA пересмотрела подход, описанный в проекте правил от 8 ноября 1985 г., и заключило: (1) для соответствующего регулирования этих лекарственных препаратов безрецептурной монографии будет недостаточно; (2) потребуется предварительный контроль каждого препарата в целях стандартизации биологической активности ферментов и (3) поскольку потребуется непрерывное медицинское наблюдение за пациентами в качестве дополнительной меры обеспечения безопасности и эффективности эти препаратов, их следует отпускать строго по рецепту. 15 июля 1991 г. FDA изъяло из Федерального реестра (56 FR 32282) проект правил от 8 ноября 1995 г. и предложила регламент, предполагающий отнесение безрецептурных лекарственных препаратов, применяемых для лечения ЭНПЖ, к не GRAS и не GRAE, а также сопровождаемым неправильной информацией. Окончательное правило, затронувшее только безрецептурные препараты опубликовано 24 апреля 1995 г. (60 FR 20162).

В проекте от 1991 г. и окончательном правиле от 1995 г. FDA описывает экспертизу научных данных, которые составляют основу решения FDA требовать регистрации ППФ через процесс подачи досье нового лекарства в соответствии с секцией 505 Закона.

В настоящее время FDA в отношении этой группы препаратов допускает подачу только NDA, включая досье в соответствии с секцией 505(b)(2), но не сокращенное досье нового лекарства (ANDA). Для регистрации препарата панкрелипазы или панкреатина на основании ANDA в соответствии с секцией 505(j) необходимо подтвердить, что предлагаемый лекарственный препарат содержит такие же активные ингредиенты, что и зарегистрированное списочное референтное лекарство (21 CFR 314.92(a)(1)). В связи со сложностью состава препаратов на основе экстрактов поджелудочной железы, подтверждение с помощью доступных физико-химических и биологических аналитических методов того, что активные ингредиенты препаратов на основе экстрактов поджелудочной железы одинаковы, маловероятно. В связи с этим, Агентство пришло к заключению, что лекарственные препараты на основе экстрактов поджелудочной железы в настоящее время не могут быть зарегистрированы по ANDA (т.е. в качестве воспроизведенных лекарственных препаратов). Тем не менее, при возникновении дополнительных вопросов о выполнимости подачи ANDA на препараты на основе экстрактов поджелудочной железы производителям рекомендуется обращаться в отдел воспроизведенных лекарств (HFD-600, Центр экспертизы и изучения лекарств, Администрация по пищевым продуктам и лекарствам, 7500 Standish Pl., Rockville, MD 20855).

Если спонсор реализует или желает реализовать несколько ППФ, число NDA, требующее подачи, зависит от состава препаратов. Если препараты варьируют по активному ингредиенту (например, препарат 1: амилаза и липаза; препарат 2: амилаза и протеаза), то необходимо подать отдельные NDA. Если же препараты варьируют только по соотношению активности одних и тех же активных ингредиентов (например, препарат 1: амилаза, 15 000 амилазных единиц; липаза, 1200 липазных единиц и протеаза, 30 000 протеазных единиц, и препарат 2: 15 000 амилазных единиц; липаза, 1500 липазных единиц и протеаза, 35 000 протеазных единиц), то отдельные NDA подавать не требуется. Различные дозировки или концентрации допускается включать в одно NDA.