I. Введение

Центр экспертизы и изучения биологических препаратов (CBER)/Отдел по клеточным, тканевым и генным терапиям (ОКТГТ) издает настоящее руководство для содействия спонсорам и исследователям в планировании клинических исследований ранних фаз препаратов для клеточной терапии (КТ) и генной терапии (ГТ). Препараты для КТ и ГТ собирательно будут называться препаратами для КГТ. Настоящее руководство содержит действующие рекомендации ОКТГТ относительно клинических исследований, основной целью которых является первичная оценка безопасности, переносимости и выполнимости введения исследуемых препаратов. К таким исследованиям относятся исследования I фазы, включая первое введение исследуемого нового препарата человеку и некоторые исследования II фазы препаратов для КГТ.

Сфера применения настоящего руководства ограничена препаратами, регулируемыми ОКТГТ. Препараты для КГТ, входящие в сферу применения настоящего руководства, удовлетворяют определению «биологический препарат» секции 351(i) Закона о службе общественного здравоохранения (СЗО) (42 U.S.C. 262(i)) и включают препараты для КТ и ГТ, применяемые в качестве терапевтических вакцин[1]. Настоящее руководство не применимо к клеткам, тканям человека и препаратам на основе клеток и тканей человека (КТЧ/П), регулируемым исключительно секцией 361 Закона о СЗО (42 U.S.C. 264) в соответствии с Титулом 21 Свода федеральных регламентов (CFR) часть 1271 (21 CFR часть 1271), и продуктам, регулируемым в качестве медицинских изделий в соответствии с Федеральным законом о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, а также терапевтическим биологическим препаратам, регулирование которых возложено на Центр экспертизы и изучения лекарств (CDER).

В связи с потенциалом препаратов для КГТ удовлетворять неудовлетворенные медицинские потребности интерес к ним и активность их разработки повышаются. Настоящее руководство направлено на содействие такой разработке за счет представления рекомендаций относительно отдельных аспектов дизайна раннефазных клинических исследований этих препаратов. Настоящее руководство не содержит подробных сведений о доклиническом разделе и разделе о химических свойствах, производстве и контролях (chemistry, manufacturing, and controls; CMC) досье исследуемого нового лекарственного препарата (IND), поскольку ранее мы давали рекомендации, касающихся этих аспектов (ссылки 1, 2 и 3). Настоящее руководство дополняет сведения, приведенные в этих руководствах.

Настоящее руководство является окончательной редакцией проекта руководства с таким же названием от июля 2013 г.

Рекомендательные документы FDA, включая настоящее руководство, не налагают юридических обязательств. Скорее, руководства отражают текущее видение FDA данного вопроса, поэтому их следует рассматривать исключительно как рекомендательное, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование слова должен в руководствах FDA подразумевает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Дизайн раннефазных клинических исследований препаратов для КГТ часто отличается от дизайна клинических исследований других видов лекарственных препаратов. Различия в дизайне исследований диктуются особыми свойствами этих препаратов, а также могут отражать предыдущий клинический опыт.

Ранний опыт применения препаратов для КГТ свидетельствует о том, что некоторые из них могут нести значительные риски для субъектов. Этот опыт включает полиорганную недостаточность и смерть субъекта, получившего препарат для ГТ для устранения дефицита орнитинтранскарбамилазы (ссылка 4); поздний T-клеточный лейкоз у субъектов, получивших препарат для ГТ по поводу X-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита (X-ТКИД) (ссылка 5); и образование опухолей головного и спинного мозга у пациента, которому интратекально были введены аллогенные стволовые клетки с целью лечения атаксии-телеангиэктазии (ссылка 6). Эти явления свидетельствуют о том, что характер рисков препаратов для КГТ может отличаться от таковых, присущих другим видам лекарственных препаратов.

К свойствам некоторых препаратов для КГТ, способным вносить вклад в их риски, относятся потенциал пролонгации биологической активности после однократного введения, высокий потенциал развития иммуногенности и необходимость относительно инвазивных процедур для введения препарата. В отличие от многих низкомолекулярных лекарственных препаратов логистика и осуществимость производства препарата для КГТ иногда влияет на дизайн клинических исследований. Кроме того, результаты доклинических исследований препаратов для КГТ не всегда могут быть столь же информативны, как для низкомолекулярных лекарственных препаратов, особенно в связи с тем, что, как правило, традиционные доклинические фармакокинетические (ФК) исследования препаратов для КГТ провести невозможно.

Таким образом, дизайн раннефазных клинических исследований препаратов для КГТ часто предполагает учет вопросов клинической безопасности, доклинические аспекты и CMC-аспекты, которые при разработке других лекарственных препаратов учитываются реже или вовсе не учитываются. В разделе III настоящего руководства описываются некоторые отличительные особенности разработки препаратов для КГТ. В разделе IV обсуждаются частные аспекты дизайна раннефазных исследований препаратов для КГТ, основанные на вопросах, рассмотренных в разделе III. В связи с этим, раздел IV сосредоточен на элементах дизайна исследований, которые могут отличать препараты для КГТ от других видов лекарственных препаратов. Наконец, в разделах V и VI приводятся краткие рекомендации относительно подачи IND и встреч с ОКТГТ.