I. Введение

Настоящий документ содержит общие принципы[1] представления сведений об упаковочных материалах, используемых для упаковки лекарств и биологических препаратов для медицинского применения[2]. Настоящее руководство заменяет собой «Руководство FDA по представлению документации об упаковке лекарств и биологических препаратов для медицинского применения», изданное в феврале 1987 г., и положение об упаковке, содержавшееся в письме Отдела по воспроизведенным лекарствам, обращенному промышленности, от 30 июня 1995 г.[3]. Настоящее руководство не содержит описание представляемых сведений об упаковочных операциях при производстве лекарственных препаратов.

Допустимы подходы, отличающиеся от описанных в настоящем руководстве, однако заявителю рекомендуется заранее согласовать существенные отступления от них с соответствующими экспертами CDER по качеству или экспертами CBER. Такое согласование направлено на предотвращение траты заявителями/спонсорами ненужного времени и усилий на составление досье, которое FDA впоследствии сочтет неприемлемым.

II. Справочные сведения

Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (Закон) обязывает представлять достаточные сведения об упаковочных материалах. В секции 501(a)(3) Закона указано, что лекарство признается некачественным «если его контейнер частично или полностью состоит из ядовитого или вредного вещества, которое может сделать его содержимое опасным для здоровья…». Кроме того, в секции 502 Закона указано, что лекарство сопровождается неправильной информацией при наличии недостатков в упаковке. Секция 505 Закона также требует представлять полное описание методов, а также помещений и контролей, использованных для упаковки лекарств (см. Приложение A).

В секции 505(b)(1)(D) Закона указано, что досье должно содержать полное описание методов, использованных при производстве, обработке и упаковке такого лекарства. Это требование включает помещения и контроли, использованные при упаковке лекарственного препарата.

A. Определения[4]

Под материалами конструкции[5] (materials of construction) понимаются вещества (например, стекло, полиэтилен высокой плотности (ПЭВП), металл), используемые для производства упаковочного компонента.

Под упаковочным компонентом (packaging component) понимается отдельная часть системы контейнер/укупорка. К типичным компонентам относятся контейнеры (например, ампулы, флаконы, бутылки), внутреннее покрытие контейнеров (container liners) (например, внутреннее покрытие туб), укупорки (например, завинчивающиеся крышки/колпачки, пробки), укупорочные прокладки (closure liners), колпачки пробок (stopper overseals), внутренняя изоляция (уплотнитель) контейнера (container inner seals), порты для введения (например, в большеобъемных парентеральных препаратах (БОП)), наружные обертки (overwraps), аксессуары для введения и маркировка контейнера. Под компонентом первичной упаковки (primary packaging component) понимается упаковочный компонент, который непосредственно соприкасается или может соприкасаться с лекарственной формой. Под компонентом вторичной упаковки (secondary packaging component) понимается упаковочный компонент, который непосредственно не соприкасается и не будет соприкасаться с лекарственной формой.

Под системой контейнер/укупорка (container closure system) понимается совокупность упаковочных компонентов, которые вместе заключают в себя и защищают лекарственную форму. К ней относятся компоненты первичной упаковки и компоненты вторичной упаковки, если последние предназначены для дополнительной защиты лекарственного препарата. Упаковочная система (packaging system) эквивалентна понятию «система контейнер/укупорка».

Под упаковкой (package) или коммерческой упаковкой[6] (market package) понимается система контейнер/укупорка и маркировка, сопутствующие компоненты (например, мерные стаканчики, капельницы, ложки) и наружная упаковка (например, картонная коробка или термоусадочная пленка (shrink wrap)). Коммерческая упаковка — это изделие, передаваемый работнику аптеки или розничному покупателю после покупки, поэтому она не включает упаковку, используемую исключительно в целях транспортировки таких изделий.

Под качеством (quality) понимаются физические, химические, микробиологические, биологические показатели, а также показатели биодоступности и стабильности, которыми должен обладать лекарственный препарат для признания его пригодным для терапевтического или диагностического применения. В настоящем руководстве под этим термином также понимаются свойства безопасности, подлинности, дозировки, качества и чистоты (см. 21 CFR 211.94(a)).

Под профилем экстракции (extraction profile) понимается анализ (как правило, хроматографический) экстрактов, полученных из упаковочного компонента. Количественный профиль экстракции — это профиль, у которого определено содержание каждого обнаруженного вещества.

B. Требования CGMP, CPSC и USP, предъявляемые к контейнерам и укупоркам

Действующие требования надлежащей производственной практики (CGMP), предъявляемые к контролю качества контейнеров и укупорок лекарственных препаратов, включены в 21 CFR части 210 и 211. Перечень применимых секций содержится в Приложении A. Кроме того, в Приложении B содержится перечень методических указаний, касающихся вопросов упаковки. Для полноты в настоящем руководстве приведены ссылки на правила CGMP. Дополнительные сведения представлены в Практическом руководстве FDA по программе соблюдения требований в отношении предрегистрационных инспекций/исследований (7346.832), в котором описываются конкретные обязанности экспертов CDER и выездных проверяющих.

Требование FDA об укупорках с контролем несанкционированного вскрытия (tamper-resistant closures) включено в 21 CFR 211.132, а требования Комиссии по безопасности потребительских товаров (CPSC), предъявляемых к укупоркам с защитой от детей (child-resistant closures), включены в 16 CFR 1700. Выдержки из этих и других применимых регуляторных требований приведены в Приложении A.

Конвенция Фармакопеи Соединенных Штатов установила требования к контейнерам, которые описаны во многих статьях Фармакопеи/Национального формуляра США на лекарственные препараты. Эти требования в отношении капсул и таблеток, как правило, касаются характеристик конструкции контейнера (например, плотный, надежно укупоренный или светоустойчивый). Также рассматриваются материалы конструкции инъекционных препаратов (например, «Хранить в однодозных или многодозных контейнерах, предпочтительно в стекле I класса, в защищенном от света месте»). Эти требования содержатся в разделе USP «Общие примечания и требования» (Консервация, упаковка, хранение и маркировка). Требования к материалам конструкций приведены в «Общих главах» USP (см. Приложение A).

C. Дополнительные вопросы

1. Подача IND

Сведения об упаковке в разделе по химическим свойствам, производству и контролям IND, как правило, включают краткое описание компонентов, собранной упаковочной системы и меры предосторожности, необходимые для обеспечения защиты и сохранение лекарственного вещества и лекарственного препарата при его применении в клинических исследованиях.

Общие рекомендации по сведениям о системе контейнер/укупорка, представляемым в рамках исследований I фазы, содержатся в руководстве FDA для отрасли «Содержание и формат досье исследуемых новых лекарств (IND) на исследования I фазы лекарств, включая строго охарактеризованные терапевтические биотехнологические препараты» (ноябрь 1995 г.).

Общие рекомендации по сведениям о системе контейнер/укупорка, представляемым в рамках исследований II и III фазы будет представлены в руководстве FDA для отрасли «IND исследований II и III фаз лекарств, включая определенные терапевтические биотехнологические препараты; содержание и формат сведений о химических свойствах, производстве и контролях» после его утверждения в окончательной редакции (проект руководства опубликован 21 апреля 1999 г.).

2. Представление данных об упаковке лекарственного препарата другой фирмой

a. Контрактный упаковщик

Контрактный упаковщик — это фирма, нанятая заявителем для упаковки лекарственного препарата. Заявитель остается ответственным за качество лекарственного препарата при транспортировке, хранении и упаковке.

Сведения об используемой контрактным упаковщиком системе контейнер/укупорка, которые необходимо включить в раздел CMC досье (NDA, ANDA или BLA) или МФП, на который в досье приводится ссылка, не отличаются от таковых, подаваемых заявителем, если бы он самостоятельно выполнял упаковочные операции. Если сведения содержатся в МФП, в досье необходимо включить копию разрешительного письма, уполномочивающего ссылаться на него (см раздел V.A).

b. Переупаковщик[7]

Переупаковщик — это фирма, приобретающая лекарственный препарат у производителя или дистрибьютора лекарственного препарата и переупаковывающая его в целях продажи с маркировкой, отличной от таковой производителя. Переупаковщик несет ответственность за обеспечение качества и стабильности переупакованного лекарственного препарата. Операция переупаковки должна соответствовать требованиям CGMP (21 CFR часть 211), кроме того, возникают ограничения в связи с истечением срока годности переупакованного препарата, если только переупаковщик не проводит исследования стабильности[8]. Сведения о квалификации (аттестации) упаковки не требуются, если переупаковщик использует систему контейнер/укупорка, одобренную в рамках оригинального досье.

В разделе CMC досье (NDA, ANDA или BLA) или МФП, на который приводится ссылка в досье, необходимо описать все существенные стадии производства и обработки лекарственного препарата, включая упаковку. Единственным исключением является переупаковка твердых лекарственных препаратов для приема внутрь, для которых уже имеется зарегистрированное досье[9]. Переупаковка биологических препаратов рассматривается в качестве стадии процесса производства, требующей регистрации (21 CFR 600.3(u) и 601).