I. Введение

В настоящем руководстве рассматриваются вопросы иммуногенности препаратов низкомолекулярного гепарина (НМГ), оно является окончательной редакцией проекта руководства, озаглавленного как «Вопросы иммуногенности при регистрации низкомолекулярного гепарина в рамках NDA и ANDA», опубликованного 9 апреля 2014 г. (79 FR 19621). Раздел II содержит справочную информацию. Раздел IIIA содержит рекомендации по соблюдению требований, предъявляемых к одинаковости активного ингредиента при подаче сокращенных досье новых лекарств (ANDA) НМГ, они помогают учесть вопросы иммуногенности в контексте ANDA. Раздел IIIB содержит рекомендации по характеристике примесей и их потенциального влияния на иммуногенность ANDA. Раздел IIIB также содержит рекомендации по содержанию примесей в рамках досье новых лекарств (NDA) и добавочных NDA (sNDA), а также добавочных ANDA (sANDA)[1] в случае смены исходного материала (гепарин натрия, USP) или другого компонента либо при изменении процесса производства НМГ как до, так и после регистрации НМГ[2]^,[3]. Держатели мастер-файла на лекарство (МФП) также должны учитывать рекомендации настоящего руководства и обеспечивать актуальность МФП. Держатели МФП обязаны уведомлять уполномоченных заявителей об изменениях[4].

Руководства FDA, в целом, не вводят законодательно обязывающие требования. В них, скорее, содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, поэтому их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова необходимо означает, что это предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Препараты НМГ являются антикоагулянтами, применяемыми для профилактики и лечения тромбоза (образования сгустков крови). Эти препараты получают путем деполимеризации антикоагулянтного гепарина — сложного, естественного полисахарида, встречающегося у определенных видов животных, остов которого состоит из повторяющихся дисахаридных структурных единиц[5]. Лечение препаратами гепарина и НМГ может приводить к потенциально смертельному нежелательному явлению — гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Она возникает вследствие выработки у пациента антител к комплексу гепарина или НМГ с хемокиновым тромбоцитарным фактором (ТФ4), приводя к необратимой агрегации и истощению содержания тромбоцитов в крови (тромбоцитопении). Риск возникновения ГИТ у пациентов, получающих Lovenox (эноксапарин; в России — Клексан, прим. перев.) и гепарин натрия, составляет 0,2 %[6] и 2–3 % соответственно[7]. Несмотря на то что частота возникновения ГИТ при применении НМГ относительно низкая, она приводит к потенциально серьезным последствиям. Поскольку применение НМГ возможно в амбулаторных условиях, особенно важно документирование заявителями способов оценки и снижения риска иммуногенности. Экспертиза досье на НМГ предусматривает экспертизу сведений об иммуногенности.

В целях оценки риска возникновения иммуногенности препаратов, зарегистрированных в качестве оригинальных NDA, как правило, проводятся клинические исследования. В некоторых случаях клинические исследования также проводятся для определения риска иммуногенности после пострегистрационного изменения исходного материала или производства препарата, зарегистрированного в качестве NDA[8]. В настоящем руководстве рассматривается альтернативный подход к оценке влияния определенных изменений (включая пострегистрационные изменения) на риск иммуногенности препарата, к которому можно прибегнуть после установления исходного риска иммуногенности в рамках клинических исследований. Поскольку безопасность и эффективность, включая иммуногенность, воспроизведенных версий НМГ (т.е. препаратов, зарегистрированных в качестве ANDA) должны совпадать с таковыми соответствующих им оригинальных препаратов, в настоящем руководстве также приводятся рекомендации по соблюдению требований, предъявляемых к одинаковости активного ингредиента препарата НМГ, регистрируемого в качестве ANDA, а также анализу примесей и их влияния на образование комплексов с ТФ4 и формирование иммунного ответа.

Если препарат является объектом ANDA или sANDA, соответствующим ему препаратом сравнения является списочное лекарство сравнения (СЛС). Если препарат является объектом NDA или sNDA, соответствующим ему препаратом сравнения в случае пострегистрационных изменений является зарегистрированный препарат НМГ или, если оригинальное NDA подвергается производственным изменениям после завершения клинических исследований, препарат, использованный в клинических исследованиях.

Риск иммуногенности препаратов НМГ, описанных в настоящем руководстве[9], можно в достаточной степени охарактеризовать относительно соответствующих препаратов сравнения, определяя три основных критичных элемента: (1) одинаковость активного фармацевтического ингредиента (АФИ) (только для ANDA), (2) примеси препарата, которые способны повлиять на ассоциацию препарата НМГ с хемокиновым ТФ4, а также размер и заряд образуемых с ТФ4 комплексов (NDA/ANDA), и (3) примеси препарата, способные изменить обнаружение, захват, процессинг или представление препарата (или его комплексов с ТФ4) для иммунной системы (NDA/ANDA). Допускается использовать различные методы при условии их чувствительности для обнаружения изменений в препарате НМГ. Поскольку установления биоаналитических характеристик для анализа этих трех критичных элементов в контексте их влияния на иммуногенность может оказаться недостаточным, мы также рекомендуем проводить in vitro и (или) in vivo исследования иммунной системы с целью обнаружения различий в препарате НМГ по сравнению с соответствующим ему препаратом сравнения. Различия между препаратом НМГ и соответствующим ему препаратом сравнения по любому из основных вышеописанных элементов могут приводить к повышенному риску иммунного ответа и необходимости проведения других исследований (например, клинических исследований). Более того, в связи с развитием науки и техники возможны различные методы оценки иммуногенности препаратов НМГ. Аналогично, в связи с увеличением научных знаний, например, улучшением понимания потенциальных причин повышенного риска иммуногенности этих препаратов, регистрационные критерии Агентства со временем могут измениться.