Сводное резюме

В настоящем руководстве рассматриваются вопросы регистрации новых лекарственных препаратов (включая воспроизведенные и сокращенные досье) и внесение изменений в досье трансдермальных пластырей, предназначенных для системной доставки действующего вещества.

Приводятся рекомендации в отношении требований к качеству по описанию, разработке, производству, установлению характеристик вспомогательных веществ, контролю качества лекарственного препарата, упаковке и стабильности трансдермальных пластырей. В частности, рассматриваются испытания на функциональные характеристики in vitro в отношении высвобождения действующего вещества, адгезии и проникновения через кожу во взаимосвязи с клиническими и in vivo функциональными характеристиками.

Оно неразрывно связано с Руководством по фармакокинетической и клинической оценке лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

Трансдермальные пластыри предназначены для достижения контролируемой доставки действующего(их) вещества (веществ) через кожу, главным образом за счет диффузии, обеспечивая определенную скорость и степень системной доставки действующего вещества.

1. Введение (справочные сведения)

Важной функцией кожи является защита организма от окружающей среды, она в норме служит высокоэффективным барьером для проникновения действующих веществ. Вместе с тем, в зависимости от физико-химических свойств определенных действующих веществ, пассивная диффузия может обеспечить достижение терапевтического эффекта.

В качестве альтернативы его можно достичь за счет повышения проникновения, путем манипуляции над лекарственной формой посредством либо:

• повышения термодинамической активности действующего вещества в составе готовой формы (например, за счет сверхнасыщения) или
• усиления пассивного проникновения (например, растворители могут выступать в качестве переносчиков действующих веществ, пролекарства, наноносители, микроэмульсии, липосомы),

Усиления проникновения можно также достичь с помощью таких физических технологий, как ионофорез, микропорация, сонофорез и микродермабразия, которые можно охарактеризовать в качестве стратегий активного усиления проникновения.

Трансдермальный пластырь, который можно также назвать системой трансдермальной доставки (СТД), — это гибкая, многослойная, однодозная лекарственная форма различного размера, содержащая одну или несколько действующих веществ, наносимая на неповрежденную кожу для достижения системной абсорбции. Ее, как правило, получают с использованием адгезивных веществ, чувствительных к давлению, обеспечивающих адгезию препарата к коже. Трансдермальный пластырь содержит подложку (покровный слой, backing sheet), не проницаемую для действующего вещества и в норме не проницаемую для воды. На выпускающей поверхности пластыря находится защитное покрытие, подлежащей удалению до наложения пластыря на кожу.

Трансдермальные пластыри спроектированы для медленной доставки действующего(их) вещества (веществ) через неповрежденную кожу, что обеспечивает пролонгированную и достаточно постоянную скорость системной абсорбции. Стадией, лимитирующей скорость системной абсорбции действующего вещества, как правило, является абсорбция через кожу. Альтернативно, абсорбция может быть ограничена включением или растворением действующего вещества в (мягком) резервуаре с мембранным контролем высвобождения и диффузией действующего(их) вещества (веществ) из пластыря. Трансдермальный пластырь также может быть произведен путем комбинирования обоих принципов доставки действующего вещества как способов контроля доставки действующего вещества к поверхности кожи (см. также «Определения»).

Охарактеризовать степень, на которую конструкция лекарственной формы и препарата могут влиять на проникновение действующего вещества через кожу, можно с помощью испытаний (a) растворения, (b) на высвобождение действующего вещества с использованием синтетической мембраны и (c) испытания на проникновение через кожу. Каждое из них имеет свои преимущества и недостатки.

Результаты испытаний на растворение и проникновение через кожу в совокупности могут характеризовать вклад пластыря и кожи в контроль над абсорбцией.

В целях обеспечения безопасного и эффективного применения трансдермальных пластырей действующее(ие) вещество(а) необходимо доставлять через кожу с достаточной скоростью, которая будет поддерживаться в течение необходимого количества времени нахождения пластыря на коже, который при этом не должен раздражать и сенсибилизировать ее. Вспомогательные вещества не должны вызывать нежелательных реакций со стороны кожи и усугублять нежелательные реакции действующего вещества. Усилители проникновения через кожу должны оказывать обратимое действие на кожный барьер. Используемые растворители не должны взаимодействовать с компонентами пластырной системы.

Трансдермальные пластыри, как правило, содержат избыток действующего вещества по сравнению с доставляемым в ходе применения пациенту количеством. Этот избыток необходим для поддержания клинически эффективной скорости доставки во времени и обеспечения минимальной площади поверхности пластыря. Поскольку концентрация действующего вещества может находиться вблизи ее предела насыщения, имеет место риск кристаллизации при хранении с потенциальным нежелательным влиянием на качество и эффективность препарата. Более того, остаточное содержание действующего вещества в пластыре после введения может представлять риск для безопасности пациентов, остальных лиц и окружающей среды. Возможен также риск неправильного применения утилизированных пластырей, например, содержащих наркотические лекарственные препараты.

Признается, что разные трансдермальные пластыри могут отличаться по содержанию действующего вещества и площади поверхности, но обеспечивать при этом доставку одинакового количества действующего вещества за одинаковый период времени. Желательно обеспечить как можно меньшее остаточное содержание действующего вещества в пластыре.

2. Сфера применения

В настоящем руководстве рассматриваются общие требования к разработке и качеству трансдермальных пластырей при их регистрации и внесении изменений в досье. Кроме того, приводятся частные рекомендации относительно требований к данным в обоснование регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (по сокращенному пути).

Кожные пластыри (действующее вещество которых не предназначено для системной абсорбции) вне сферы применения настоящего руководства. Вместе с тем, для них могут быть значимы и применимы некоторые из аспектов качества трансдермальных пластырей, например, разделы 4.2 «Фармацевтическая разработка», 4.3 «Производство» и 4.5 «Спецификации на лекарственный препарат».

В Дополнении 1 приводятся дополнительные сведения об in vitro исследованиях проникновения через кожу.

3. Правовая основа

Настоящее руководство неразрывно связано с Директивой 2001/82/EC в действующей редакции, Директивой 2001/83/EC в действующей редакции и применимыми фармакопейными статьями, а также руководствами ICH, КМЛП/КВЛП, включая:

• Ph. Eur. Monograph 1011 Transdermal Patches;
• Фармацевтическая разработка, ICH Q8 (R2), EMEA/CHMP/167068/2004;
• Производство готовой лекарственной формы, CPMP/QWP/486/95 и Дополнение к нему: определение начала срока годности готовой лекарственной формы CPMP/QWP/072/96;
• Руководство по валидации процесса производства готовых препаратов — сведения и данные, подлежащие подаче регуляторным органам, EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1;
• Вспомогательные вещества в регистрационном досье лекарственного препарата, CHMP/QWP/396951/06;
• Включение антиоксидантов и противомикробных консервантов в состав лекарственных препаратов, CPMP/CVMP/QWP/115/95;
• Q6A Спецификации: аналитические методики и критерии приемлемости новых действующих веществ и лекарственных препаратов — химические вещества, CPMP/ICH/ 367/96-ICH Q6A;
• Q2(R1) Валидация аналитических методик: предмет и методология, CPMP/ICH/381/95 — ICH Q2 (R1);
• Испытание новых действующих веществ и лекарственных препаратов на стабильность (ICH Q1A (R2)), CPMP/ICH/2736/99- ICH Q1A (R2);
• Испытание новых лекарственных форм на стабильность (ICH Q1C), CPMP/ICH/280/95-ICH Q1C;
• Руководство по испытанию на стабильность: испытание известных действующих веществ и соответствующих им готовых препаратов на стабильность, CPMP/QWP/122/02 Rev. 1 corr.;
• Руководства по подробной категоризации изменений, реализации процедур, предусмотренных главами II, IIa, III и IV Регламента Комиссии (EC) № 1234/2008 от 24 ноября 2008 г. об экспертизе изменений условий регистрации лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения, и по документации, представляемой в соответствии с этими процедурами (C (2013) 2804); и
• Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1).