I. Введение

В настоящем руководстве изложены процесс (алгоритм) и справочник по получению максимальной рекомендуемой стартовой дозы (МРСД) для впервые проводимых у человека клинических исследований новых молекулярных соединений у взрослых здоровых добровольцев, а также рекомендации по стандартизированному процессу определения МРСД. Цель этого процесса заключается в обеспечении безопасности добровольцев.

Целями настоящего руководства являются: (1) введение согласованной терминологии для описания стартовой дозы, (2) представление стандартных коэффициентов пересчета для получения эквивалентной человеческой дозы (human equivalent dose (HED, ЭЧД)) и (3) описание стратегии выбора МРСД для взрослых здоровых добровольцев, независимо от планируемого клинического применения. Этот процесс изображен на схеме, отражающей решения и расчеты, используемые для получения МРСД на основании данных, полученных на животных (см. Приложение E).

Руководства FDA, включая настоящее руководство, не вводят законодательные требования. Вместо этого, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Процесс, описанный в настоящем руководстве, касается определения МРСД у взрослых здоровых субъектов перед началом клинического изучения каждого нового лекарственного препарата или биологического препарата, испытанного на животных. Настоящее руководство не распространяется на эндогенные гормоны и белки (например, рекомбинантные факторы свертывания крови), применяемые в физиологических концентрациях, а также профилактические вакцины. Процесс, изложенный в настоящем руководстве, касается преимущественно лекарственных препаратов, предназначенных для достижения системной экспозиции; в нем не рассматриваются вопросы эскалации дозы и максимальных допустимых доз в клинических исследованиях.

Несмотря на то что процесс, изложенный в настоящем руководстве, основан на вводимых дозах, выявленной токсичности и алгоритмическом подходе к расчету МРСД, допускается следовать альтернативному подходу, сосредоточенному на фармакокинетике и моделировании у животных, а не на дозе (Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002). В ограниченном числе случаев, для определения первоначальных клинических доз могут оказаться полезными фармакокинетические данные у животных[1]. Вместе с тем, в большинстве досье исследуемых новых лекарственных препаратов (IND), данные о животных недостаточно подробны для построения надежной научной фармакокинетической модели, позволяющей правильно определить МРСД.

Первоначальная клиническая доза не должна вызывать токсичность. Вместе с тем, необходимо выбрать дозы, позволяющие обоснованно быстро достичь цели исследований 1-й фазы (например, оценки переносимости препарата, фармакодинамического и фармакокинетического профиля). При определении МРСД необходимо принять во внимание все значимые доклинические данные, в том числе сведения о фармакологически активной дозе, полном токсикологическом профиле соединения и фармакокинетике (абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) препарата. Исследования всегда допускается начать с доз, меньших чем МРСД, они могут оказаться особенно полезными для достижения некоторых целей клинических исследований.

Оставшаяся часть настоящего руководства посвящена рекомендуемому алгоритму экстраполяции стартовой дозы с животных на человека на основании введенных доз, поскольку этот метод должен оказаться полезным для большинства IND, предусматривающих изучение новых лекарственных препаратов у здоровых добровольцев. Первоначальные клинические исследования некоторых классов лекарственных препаратов (например, многих цитотоксических и биологических средств) традиционно проводятся с привлечением пациентов-добровольцев, а не здоровых добровольцев. Если прогнозируется или известно о неизбежной токсичности лекарственного препарата, вместо здоровых добровольцев, как правило, используют пациентов. Вместе с тем, многие принципы и некоторые подходы, рекомендуемые в документе, могут оказаться применимыми для планирования таких исследований.