1. Введение

Регулярный (периодический) отчет об оценке пользы и рисков (РООПР), описываемый в настоящем руководстве, задуман в качестве общего стандарта регулярной отчетности для оценки пользы и рисков зарегистрированных препаратов (включая зарегистрированные лекарственные препараты, изучение которых продолжается) в регионах ICH.

Настоящее руководство содержит рекомендуемый формат и содержание РООПР, а также описание факторов, подлежащих учету при его подготовке и подаче.

Определения многих технических терминов, используемых в руководстве, включены в глоссарий (Приложение A); первое упоминание термина в руководстве помечено звездочкой (*).

1.1 Справочные сведения

При регистрации нового лекарственного препарата с целью продажи подтверждение его безопасности и эффективности, как правило, основывается на данных, полученных от ограниченного числа пациентов, многие из которых исследовались в контролируемых условиях рандомизированных исследований. Зачастую группы повышенного риска и пациенты с сопутствующими заболеваниями, требующие применения других лекарственных препаратов, исключаются из клинических исследований, а данные о долгосрочном применении ограничены. Более того, в исследованиях пациенты подвергаются пристальному мониторингу на предмет нежелательных явлений. В клинической практике мониторинг менее интенсивный, лечению подвергаются более разнообразные пациенты (по возрасту, сопутствующим заболеваниям, лекарственным препаратам, генетическим аномалиям), могут также отмечаться явления, слишком редкие для обнаружения их в клинических исследованиях (например, тяжелое поражение печени). Эти факторы обусловливают непрерывный анализ соответствующих сведений о безопасности, экспериментальной эффективности[1] и реальной эффективности¹ на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата, немедленно — при появлении важной информации и регулярно — с целью общей оценки накопленных данных. Несмотря на то что большая часть сведений будет касаться безопасности, новые сведения об эффективности, ограничениях по применению, альтернативных методах лечения и многие другие аспекты места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале могут быть значимы для оценки его пользы и рисков.

Руководство ICH E2C «Управление данными о клинической безопасности: регулярные обновляемые отчеты о безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов» достигло этапа 4 в 1996 г. и было направлено на гармонизацию регулярной отчетности, представляемой уполномоченным органам, а также для представления в общем формате всемирного поинтервального опыта о безопасности применения лекарственного препарата через регулярные промежутки времени после регистрации. На тот момент регулярный обновляемый отчет о безопасности (ПООБ, PSUR) был сосредоточен на значимых новых сведениях о безопасности в контексте экспозиции пациентов с целью определения необходимости изменения справочной информации о лекарственном препарате* (СИЛП) для оптимизации непрерывного безопасного его применения. В 2003 г. с целью повышения понятности, включения новых рекомендаций и повышения гибкости руководство подверглось пересмотру.

С того времени фармаконадзорная среда продолжила развиваться, потребовав переоценки роли ПООБ в системе документов о безопасности, представляемых уполномоченным органам. Такая переоценка осветила несколько факторов, приведших к достижению согласия относительно пересмотра и переориентировки руководства с целью усиления его ценности в свете достижений в этой области:

• существенный прогресс фармаконадзора в технической и научной сфере, включая электронную подачу отчетов о нежелательных реакциях у отдельных субъектов (ICSR) уполномоченным органам, методы автоматизированного интеллектуального анализа данных (data mining) и большее внимание оценке пользы и рисков;
• больший упор на упреждающее и документированное планирование управления рисками;
• усиливающееся признание того, что полноценную оценку важных новых сведений о рисках следует проводить в контексте пользы лекарственного препарата; и
• наложение содержимого руководств ICH, касающихся фармаконадзорной документации.

Как отмечено выше, основная цель ПООБ заключалась в представлении полной картины о безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов. Признавая то, что оценка риска лекарственного препарата наиболее полноценна при рассмотрении риска в свете пользы лекарственного препарата, предлагаемый отчет уделяет больше внимание пользе нежели ПООБ, особенно при важном изменении оценок рисков. В таких случаях необходимо явно оценивать совокупные пользу и риски. В связи с этим предлагается следующие наименование отчета «Регулярный отчет об оценке пользы и рисков» (РООПР). РООПР также уделяет большее внимание накопленным знаниям о лекарственном препарате, сохраняя фокус на новой информации.

Формализованная оценка пользы является новой особенностью РООПР; вместе с тем, как правило, достаточно емкого рассмотрения пользы, если только в отчетный период профиль пользы и рисков существенно не изменился. Таким образом, степень детализации, представленная в определенных разделах РООПР (например, оценка данных о безопасности и эффективности, оценка сигналов безопасности* и оценка пользы и рисков), должна быть соразмерной известным или новым важным рискам лекарственного препарата и доказательствам новых важных видов пользы.

Поскольку сфера применения РООПР была распространена на пользу, равно как и на безопасность, справочная информация отчета также должна учитывать этот фактор. Как правило, непрактично для держателей регистрационных удостоверений (ДРУ) иметь один источник справочной информации, который:

• охватывает все параметры, вносящие вклад в оценку пользы и рисков (т.е. сведения о пользе, реальной/экспериментальной эффективность, показании(ях) к применению и безопасности);
• является общим для всех регионов ICH; и
• учитывает все обстоятельства (например, воспроизведенные препараты, препараты, зарегистрированные только в одной стране).

В связи с этим настоящее руководство предлагает более практичные возможности, которые ДРУ смог бы учесть при выборе наиболее подходящей справочной информации о препарате для РООПР. Эти предложения включают первоначальную концепцию ICH E2C о справочной информации о безопасности (например, основную информацию компании о безопасности* [CCSI]) с добавлением зарегистрированных показаний к применению препарата. Такая справочная информация о препарате может являться основным справочным документом компании (CCDS) или другим документом, предложенным ДРУ (см. раздел 2.4).

Важные исходные сведения об экспериментальной и реальной эффективности, суммированные в разделе 17.1 РООПР, будут служить основой (или «справочными данными») для оценки пользы, независимо от справочной информации о препарате, используемой ДРУ.

Частота представления отчетов уполномоченным органам определяется национальными и региональными регуляторными требованиями и может зависеть от ряда факторов. Руководство содержит рекомендации по работе с различной частотой представления РООПР в различных регионах.

Одним из мотивирующих факторов, легших в основу пересмотра руководства ICH E2C(R1), было желание повысить эффективность за счет снижения дублирования усилий, требуемых для подготовки различных регуляторных документов. В связи с этим настоящее руководство разработано так, чтобы соответствующие разделы РООПР, обновляемого отчета о безопасности при разработке (DSUR, ООБР, ICH E2F) и спецификация безопасности плана управления рисками (ICH E2E) были идентичными по содержанию (см. также раздел 1.4 «Связь РООПР с другими документами ICH).

1.2 Цели

Основной целью РООПР является представление всестороннего, емкого и критического анализа новых сведений о рисках лекарственного препарата, а также о его пользе при зарегистрированных показаниях, чтобы можно было оценить совокупный профиль пользы и рисков лекарственного препарата. РООПР должен содержать оценку новых значимых сведений о лекарственном препарате, ставших доступными ДРУ в течение отчетного периода, в контексте накопленных сведений посредством:

• обобщения релевантных новых сведений о безопасности, способных повлиять на профиль пользы и рисков лекарственного препарата;
• обобщению всех важных новых сведений об экспериментальной/реальной эффективности, появившихся в отчетный период;
• проверки согласованности сведений, полученных ДРУ в отчетный период, с предыдущими знаниями о профиле пользы и рисков лекарственного препарата; и
• проведения целостной оценки профиля пользы и рисков по зарегистрированным показаниям при появлении новых сведений о безопасности.

В соответствующих случаях РООПР должен предусматривать планируемое(ые) действие(я) для оптимизации профиля пользы и рисков.

Неотложные сведения о безопасности необходимо доводить с помощью соответствующего механизма; РООПР не является ни методом первичного уведомления о существенных новых сведениях о безопасности, ни способом обнаружения новых опасений о безопасности*.

1.3 Сфера применения РООПР

РООПР преимущественно сосредоточен на оценке значимых новых сведений о безопасности из доступных источников данных[2], совмещенных с какой-либо значимой информации об экспериментальной/реальной эффективности, которые появились, начиная с международного дня рождения* (МДР) — дня первой регистрации в какой-либо стране в мире, — или международного экспериментального дня рождения (МЭДР) — дня получения первого разрешения на проведение интервенционного клинического исследования в любой стране[3]. Все значимые новые сведения о безопасности и экспериментальной/реальной эффективности, обнаруженные в ходе отчетного периода³, необходимо рассмотреть в соответствующих разделах РООПР.

В целях настоящего руководства под источниками доступных сведений понимаются данные о действующем(их) веществе(ах), входящем(их) в состав лекарственного препарата, и лекарственном препарате, к которым можно обоснованно считать, что ДРУ имеет доступ, а также являющиеся значимыми для оценки безопасности и профиля пользы и рисков (см. также Приложение E «Примеры возможных источников информации, которые можно использовать для составления РООПР»). Например, держателю РУ воспроизведенного препарата может быть доступен меньший объем сведений по сравнению с тем, если бы он являлся инноватором; держателю РУ может быть доступен только опубликованный отчет о клиническом исследовании, если он не был его спонсором. С другой стороны, в случае клинического исследования, спонсированного ДРУ, он будет иметь доступ к данным о пациентах для оценки пользы и рисков препаратов. По желанию ДРУ допускается составить перечень источников информации, использованных для составления РООПР, приобщив его к отчету в качестве приложения.

РООПР должен содержать накопленные знания о препарате, сохраняя при этом фокус на новых сведениях, т.е. совокупная оценка безопасности и целостная оценка пользы и рисков будут принимать во внимание накопленные сведения. Поскольку клиническая разработка лекарственного препарата часто продолжается после его регистрации, в РООПР необходимо также включать соответствующие сведения о пострегистрационных исследованиях и клинических исследованиях по незарегистрированным показаниям и у незарегистрированных популяций. Аналогично, поскольку знания о безопасности лекарственного препарата можно получить по результатам оценки применения препарата по незарегистрированному(ым) показанию(ям), эти знания необходимо отразить в оценке рисков, если это значимо и целесообразно.

1.4 Связь РООПР с другими документами ICH

В настоящее время некоторые страны и регионы ICH принимают различные виды регулярных отчетов для соблюдения национальных и региональных требований в пострегистрационный период: ПООБ (Руководство ICH E2C(R1)) с целью регулярной отчетности по безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов, ООБР (Руководство ICH E2F) с целью регулярной отчетности по безопасности лекарственных препаратов, находящихся в клинической разработке, и спецификация безопасности (компонент Руководства ICH E2E), которую допускается представить на момент регистрации и (или) при подаче ПООБ для содействия планированию фармаконадзорной деятельности. Поскольку эти документы имеют различные регуляторные цели, различную периодичность и могут подвергаться экспертизе различными подразделениями уполномоченного органа, каждый документ следует заполнять индивидуально — в качестве полного самостоятельного документа.

Тем не менее, пересечение и несогласованность между содержанием ООБР, ПООБ и спецификацией безопасности могут приводить к неэффективному составлению документов держателем РУ.

Модульный подход

Настоящее руководство преследует своей целью обеспечение гибкости за счет поощрения использования отдельных разделов, являющихся общими для нескольких отчетов, — «модулей», которые можно использовать для подачи различным уполномоченным органам и для различных целей. В связи с этим, РООПР разработан так, чтобы содержание нескольких разделов можно было использовать в качестве разделов других документов в качестве основы модульного подхода. Например, если МЭДР ООБР лекарственного препарата совмещен с МДР РООПР того же препарата, как рекомендуется в ICH E2F, содержание ряда разделов ООБР также допускается использовать в РООПР, если даты закрытия данных (ДЗД) совпадают, т.е. если каждый отчет охватывает однолетний срок на основе МДР.

В приложении D настоящего руководства перечислены разделы РООПР, которые могут быть общими либо с ООБР (ICH E2F), либо спецификацией безопасности плана управления рисками (ICH E2E) (если применимо).

Использование общих разделов в РООПР, ООБР и спецификации безопасности в виде модульного подхода имеет ряд преимуществ:

• максимизирует полезность модулей в различных регуляторных документах;
• способствует согласованности между РООПР, ООБР и спецификацией безопасности;
• избегает ненужного дублирования усилий;
• как ожидается, повысит эффективность подготовки держателями РУ этих документов;
• способствует гибкому использованию существующих разделов (модулей), если, к примеру, РООПР охватывает различные временные промежутки или требует подачи в различное время разным уполномоченным органам. В таких случаях только модули, содержащие новые сведения или новую оценку, подлежат обновлению при подаче РООПР.

Предполагается, что предложенный модульный подход, основанный на общих разделах разных документов, в конечном счете ускорит разработку электронных модулей для будущих регуляторных подач документов, несмотря на то что в настоящее время это не входит в сферу применения ICH E2C(R2).