I. Введение

Настоящее руководство содержит рекомендации для отрасли относительно сроков и способов идентификации и установления характеристик метаболитов лекарственных препаратов, которые требуют оценки их доклинической токсичности. Определение безопасности метаболитов лекарственных препаратов в доклинических исследованиях может требоваться в связи с тем, что эти метаболиты обнаруживаются только у человека или образуются у него в непропорционально больших количествах, нежели у видов животных, использованных в рамках стандартных доклинических токсикологических испытаний^[1].

Настоящее руководство распространяется на низкомолекулярные небиологические лекарственные препараты. Настоящее руководство не распространяется на некоторые противоопухолевые препараты, если показана необходимость оценки их пользы и рисков[2].

Настоящее руководство заменяет собой руководство с тем же наименованием, опубликованное в феврале 2008 г. Руководство пересмотрено с целью его гармонизации с руководством ICH M3(R2) «Доклинические исследования безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов».

Руководства FDA, в целом, не вводят законодательные требования. Вместо этого, в них содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова необходимо означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, как правило, заключается в проведении стандартных токсикологических исследований на животных^[3]. Эти исследования, как правило, включают оценку экспозиции лекарственного препарата, преимущественно плазменную концентрацию неизмененного лекарственного препарата. Затем с целью оценки потенциальных рисков, прогнозируемых по результатам доклинических исследований, и организации мониторинга в клинических исследованиях, плазменную концентрацию и системную экспозицию лекарственного препарата в доклинических исследованиях сравнивают с системной экспозицией у человека. Такая парадигма испытаний, как правило, достаточна в случае аналогичности профиля метаболитов у человека таковому, по меньшей мере, одного вида животных, использованного в доклинических исследованиях, однако метаболические профили могут качественно и количественного варьировать между видами животных; известны случаи, когда в доклинических исследованиях безопасности клинически значимые метаболиты не выявлялись или они подвергались недостаточной оценке. Такое возможно, если метаболит образуется только у человека и отсутствует у экспериментальных видов животных или он образуется у человека в непропорционально больших количествах, нежели у видов животных, использованных в стандартных токсикологических испытаниях неизмененного лекарственного препарата.

Самостоятельная оценка метаболитов лекарственного препарата в межвидовых исследованиях безопасности не является стандартной практикой. Как следствие, их собственный вклад в общую токсичность неизмененного лекарственного препарата зачастую остается невыясненным. Такое недостаточное внимание к роли метаболитов в токсичности лекарственного препарата может быть отчасти обусловлено недостаточной чувствительностью аналитических методов, использованных для обнаружения и установления характеристик метаболитов неизмененного лекарственного препарата. Технологический прогресс позволил значительно улучшить аналитические возможности по обнаружению, идентификации и установлению характеристик метаболитов, обеспечив лучшее понимание той роли, которую играют метаболиты в оценке безопасности лекарственного препарата.

Попадая в организм, лекарственные препараты подвергаются биотрансформации посредством I и II фаз метаболизма. Основываясь на характере происходящих химических реакций, метаболиты, образуемые в реакциях I фазы, с большей вероятностью обладают химической реакционной способностью или фармакологической активностью, и, следовательно, с большей степенью вероятности будут требовать проведения оценки безопасности. Активный метаболит может связываться с терапевтическими рецепторами-мишенями или другими рецепторами, взаимодействовать с другими мишенями (например, ферментами, белками), вызывая нежелательные реакции. Данное явление представляет особую проблему, если метаболит образуется у человека, но не у животных, однако образование метаболита исключительно у человека и при этом ни у одного из экспериментальных видов животных встречается редко. Более частой ситуацией является образование метаболита в непропорционально больших количествах у человека, нежели у видов животных, использованных в испытаниях неизмененного лекарственного препарата на безопасность. Такая непропорциональность проистекает из типичных качественных и (или) количественных различий в метаболических профилях между человеком и животными. Если, по меньшей мере, у одного вида экспериментальных животных образуется такой метаболит лекарственного препарата, достигая достаточной экспозиции (приблизительно равной или превышающей экспозицию у человека), установленной в ходе токсикологических испытаний неизмененного лекарственного препарата, можно предположить, что вклад метаболита в оценку совокупной токсичности установлен^[4].

Обнаружение и определение содержания метаболитов, образующих химически реактивные промежуточные продукты, может оказаться затруднительным в связи с их короткими периодами полувыведения. Вместе с тем, они могут образовывать стабильные продукты (например, конъюгаты с глутатионом), которые поддаются определению. Реакции конъюгации II фазы, как правило, приводят к образованию соединения, с хорошей растворимостью в воде и не обладающего фармакологической активностью, делая ненужной дальнейшую оценку. Вместе с тем, если конъюгат образует токсическое соединение, такое как ацилглюкуронид, может потребоваться дополнительная оценка безопасности^[5].

Подтверждение того, что метаболит фармакологически неактивен в отношении рецептора-мишени, не является гарантией отсутствия у него токсичности. В связи с этим, он может потребовать проведения испытаний в рамках доклинических токсикологических исследований^[6].