Сводное резюме

В настоящем руководстве устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины (НМГ), заявленных в качестве аналогичных лекарственному препарату, находящемуся на рынке. В разделе по качеству рассматриваются некоторые специфичные для НМГ аспекты, в разделе по доклиническим исследованиям рассматриваются фармако-токсикологические требования, а в разделе по клиническим исследованиям — требования к фармакокинетическим, фармакодинамическим исследованиям и, при необходимости, исследованиям безопасности/иммуногенности, а также вопросы фармаконадзора. Несмотря на то что основное руководство по умолчанию требует проведения сравнительного клинического исследования, пересмотренное руководство сосредоточено на подтверждении биоаналогичности на основании сильного убедительного комплекта физико-химических и функциональных данных, а также сопоставимых фармакодинамических профилей. Предрегистрационные данные о клинической иммуногенности могут не потребоваться, если иммуногенный потенциал удается в достаточной степени охарактеризовать с помощью подходящих чувствительных in vitro испытаний.

1. Введение

Гепарин является высоко сульфатированным гетерогенным представителем семейства гликозаминогликанов (углеводов), состоящим из различных дисахаридных субъединиц. Чаще всего дисахаридная субъединица состоит из 2-O-сульфатированной -L-идуроновой кислоты и 6-O-, N-сульфатированного -D-глюкозамина IdoA(2S)-GlcNS(6S). Эндогенный гепарин синтезируется в гранулах тучных клеток и обладает наибольшей плотностью отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул.

Гепарин катализирует ингибирование антитромбином нескольких сериновых протеаз системы свертывания плазмы. Для связывания гепарина с антитромбином (АТIII) важную роль играет пентасахаридная последовательность, состоящая из 3-O-сульфатированных остатков глюкозамина. Связавшись с ингибитором ферментов — антитромбином, гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле последнего, что приводит к открытию активного центра для ингибирования активированных факторов свертывания крови. Более того, гепарин действует в качестве каталитической матрицы, с которой связываются ингибитор и активированные сериновые протеазы, такие как тромбин (фактор (F)II, FIIa), FIXa и FXIa. Этот эффект главным образом зависит от числа моносахаридов и положения сульфатированных групп в молекуле гепарина. Молекулы гепарина, содержащие менее 18 моносахаридов, не катализирует ингибирование тромбина, но все еще способны инактивировать FXa. После того как сериновая протеаза (тромбин) «атакует» определенную пептидную связь (Arg-Ser) активного центра антитромбина, гепарин увеличивает скорость взаимодействия тромбин–антитромбин, по меньшей мере, в тысячу раз, приводя к образованию стабильного (1:1) комплекса. Кроме того, антитромботические эффекты гепарина обусловлены и другими механизмами, не зависящими от антитромбина. К ним относятся высвобождение эндотелием сосудов ингибитора пути тканевого фактора (ИПТФ) — значимого естественного ингибитора свертывающей системы; взаимодействие с гепариновым кофактором II; ингибирование прокоагулянтных эффектов лейкоцитов; способствование фибринолизу и действие на эндотелий сосудов (рецептор-опосредованное и рецептор-независимое).

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают из нефракционированного гепарина с помощью различных химических и ферментативных процессов деполимеризации. В результате процесса деполимеризации НМГ преимущественно обогащены молекулами с менее 18 моносахаридными субъединицами. Такое уменьшение молекулярного размера приводит по сравнению с нефракционированным гепарином к потере активности ингибировать тромбин и повышению ингибирования FXa.

Все зарегистрированные в настоящее время НМГ получают из слизистой оболочки кишечника свиней. Наблюдаемая гетерогенность таких НМГ обусловлена природой нефракционированного гепарина и процессом его деполимеризации (химической, ферментативной).

Зарегистрированные в настоящее время оригинальные НМГ различаются по своим фармакокинетическим/фармакодинамическим свойствам. Вследствие сложности физического обнаружения НМГ традиционные фармакокинетические исследования провести невозможно. Вместо этого в целях изучения абсорбции и элиминации НМГ используют фармакодинамические исследования, наиболее важными из которых являются определение анти-Xa- и анти-IIa-активности.

Одним из показаний к применению всех оригинальных НМГ является лечение венозного тромбоза (лечение и профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ)); некоторые имеют также дополнительные показания, связанные с артериальным тромбозом, а именно острый коронарный синдром и инфаркт миокарда.

Наиболее частой нежелательной реакцией гепаринов являются кровотечения, тогда как наиболее серьезной — редко встречающаяся гепарининдуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ II), обусловленная индукцией антител к неоантигенам комплексов «гепарин–тромбоцитарный фактор 4» (ГТФ4). Связывание антител с такими ГТФ4-комплексами может активировать тромбоциты с образованием тромбогенных тромбоцитарных микроагрегатов. Пациенты с иммунной гепарининдуцированной тромбоцитопенией подвержены риску потенциально жизнеугрожающих артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (гепарининдуцированные тромбоцитопения и тромбоз, ГИТТ). Несмотря на то что по сравнению с нефракционированным гепарином риск образования ГТФ4–антитела и ГИТ II на фоне НМГ снижается, у всех пациентов, применяющих НМГ, необходимо регулярно контролировать содержание тромбоцитов, а при развитии тромбоцитопении или тромбоэмболических осложнений — провести анализ на комплексы ГТФ4–антитела.

2. Сфера применения

В Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (CHMP/42832/05) изложены общие требования к подтверждению аналогичной эффективности и безопасности двух биологических лекарственных препаратов.

Настоящее препарат-специфичное руководство дополняет упомянутое выше, в нем представлен современный взгляд КМПЛ на доклинические и клинические требования к подтверждению сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих НМГ.

Настоящее руководство неразрывно связано с требованиями фармацевтического законодательства ЕС и применимыми руководствами КМЛП (см. раздел 3 «Правовая основа и применимые руководства»).

3. Правовая основа и применимые руководства

• Директива 2001/83/EC в действующей редакции, в частности, часть 4 статьи 10 Директивы 2001/83/EC и часть II Дополнения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам (CHMP/437/04 Rev. 1)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1)
• Руководство по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)
• Руководство по использованию исходных материалов и промежуточных продуктов, полученных из различных источников, в производстве нерекомбинантных биологических лекарственных препаратов (EMA/CHMP/BWP/429241/2013)
• Руководство ICH S6(R1) «Доклиническая оценка безопасности биотехнологических лекарственных препаратов» (EMA/CHMP/ICH/731268/1998)
• Руководство по оценке иммуногенности биотехнологических терапевтических белков (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006)
• Guidelines on good pharmacovigilance practices