I. Введение

Настоящее руководство предназначено для содействия спонсорам в планировании исследований клинической фармакологии и использовании их результатов для обоснования решения о том, что предлагаемый терапевтический биологический препарат является биоаналогичным[1] своему препарату сравнения. Настоящее руководство распространяется на такие препараты, как терапевтические биологические препараты, требующие получения фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) данных для обоснования подтверждения биоаналогичности. В частности, в руководстве рассматриваются некоторые общие концепции, касающиеся исследований клинической фармакологии биоаналогичных препаратов, подходов к разработке соответствующей базы данных клинико-фармакологических свойств, а также практическая ценность моделирования и симуляций для планирования клинических исследований.

Настоящее руководство входит в серию, которую FDA разрабатывает для реализации Закона о ценовой конкуренции и инновациях биологических препаратов от 2009 г. (Закон о ЦКИБП)[2]. Настоящее руководство направлено на содействие спонсорам при планировании ими исследований клинической фармакологии, обосновывающих подачу досье на основании секции 351(k) Закона о службе здравоохранения (далее — Закон о СЗО) (42 U.S.C. 262(k)) (351(k)-досье) в рамках пошагового подхода к обоснованию подтверждения биоаналогичности[3].

Руководства FDA, в целом, не вводят законодательные требования. В них, скорее, содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Роль исследований клинической фармакологии в подтверждении биоаналогичности

Закон ЦКИБП, принятый в составе Закона о доступной медицинском обслуживании, установил сокращенный путь регистрации FDA биологических препаратов, подтвердивших свою биоаналогичность или взаимозаменяемость с препаратом сравнения, зарегистрированным FDA. Этот путь описан в секции 351(k) Закона о СЗО.

На основании секции 351(k)(2) Закона о СЗО, 351(k)-заявление должно содержать, в числе прочего, сведения, подтверждающие, что биологический препарат биоаналогичен препарату сравнения на основании данных, полученных по результатам аналитических исследований, исследований на животных и клинического исследования или клинических исследований, включая оценку иммуногенности, ФК и ФД[4], если только FDA не усмотрит, что определенные исследования в состав 351(k)-заявления не требуются[5].

«Биоаналогичность» определена в секции 351(i)(2) Закона о СЗО и означает, что биологический препарат высоко аналогичен препарату сравнения, невзирая на незначительные различия в клинически неактивных компонентах, и что отсутствуют клинически значимые различия между биологическим препаратом и препаратом сравнения с точки зрения безопасности, чистоты и активности препарата.

Сравнительные аналитические данные составляют основу программы разработки предлагаемого биоаналогичного препарата, планируемого к регистрации на основании секции 351(k) Закона о СЗО. Исследования клинической фармакологии строятся на основании сравнительных аналитических исследований в рамках пошагового подхода для обоснования подтверждения биоаналогичности и, как правило, являются критичной частью подтверждения биоаналогичности при обосновании подтверждения того, что клинически значимые различия между предлагаемым биоаналогичным препаратом и препаратом сравнения отсутствуют. Эти исследования позволяют получить данные, описывающие степень ФК-аналогичности между предлагаемым биоаналогичным препаратом и препаратом сравнения. Кроме того, исследования клинической фармакологии часто предусматривают ФД-конечные точки (как терапевтические, так и токсические) и фармакометрический анализ для оценки того, имеют ли место клинически значимые различия между предлагаемым биоаналогичным препаратом и препаратом сравнения. Такие исследования клинической фармакологии способны устранить остаточную неопределенность, сохраняющуюся после аналитической оценки, и позволяют дополнить совокупность данных, обосновывающую подтверждение биоаналогичности, а также способны определить потребность в последующих клинических исследованиях и их дизайн для обоснования подтверждения отсутствия клинически значимых различий при совокупном подтверждении биоаналогичности. Данные клинической фармакологии могут оказаться важным компонентом научного подтверждения экстраполяции данных на одно или более дополнительных условий применения[6].

Виды исследований клинической фармакологии, подлежащих проведению, зависят от остаточной неопределенности относительно биоаналогичности, которую такие исследования способны устранить, дополняя тем самым совокупность данных при разработке биоаналогичного препарата.