1. Введение

1.1 Справочные вопросы

Нежелательным свойством некоторых неантиаритмических лекарств является их способность замедлять сердечную реполяризацию, — эффект, определяемый как удлинение интервала QT на поверхностной электрокардиограмме (ЭКГ). Интервал QT отражает продолжительность деполяризации и последующей реполяризации желудочков и измеряется от начала комплекса QRS до конца зубца T. Замедление сердечной реполяризации создает электрофизиологическую среду, предрасполагающую к развитию аритмий, наиболее явно пируэтной тахикардии (torsade de pointes (TdP)), однако, возможно, также и других желудочковых тахиаритмий. TdP представляет собой полиморфную желудочковую тахиаритмию, проявляющуюся на ЭКГ в виде непрерывного изменения вектора комплекса QRS вокруг изоэлектрической линии. Характерным признаком TdP является выраженное удлинение интервала QT в наджелудочковой систоле, предшествующей аритмии. TdP может перейти в фибрилляцию желудочков, приводя к внезапной смерти.

Несмотря на то что степень удлинения интервала QT рассматривается в качестве несовершенного биомаркера аритмогенного риска, в целом, имеет место качественная зависимость между удлинением интервала QT и риском TdP, особенно в случае лекарств, вызывающих значительное удлинение интервала QT. В связи с его обратной зависимостью от частоты сердечных сокращений, определяемый интервал QT обычно корректируется с помощью разных формул до значения, менее зависящего от частоты сердечных сокращений, известного как интервал QTc. Вместе с тем непонятно, с чем теснее связано развитие аритмии: с абсолютным интервалом QT или интервалом QTc. Большинство лекарств, вызывавших TdP, однозначно удлиняли как абсолютный интервал QT, так и интервал QTc (далее называемый интервалом QT/QTc). Документированные случаи лекарственной TdP (смертельные и несмертельные) привели к выводу с рынка нескольких лекарств и отнесению других лекарств к категории второй линии терапии. Поскольку удлинение интервала QT/QTc является ЭКГ-признаком, связанным с повышенной восприимчивостью к подобным аритмиям, полноценное изучение безопасности нового лекарственного средства должно предусматривать скрупулезное установление характеристик его влияния на интервал QT/QTc.

1.2 Цели

Настоящий документ содержит рекомендации для спонсоров по планированию, проведению, анализу и интерпретации клинических исследований потенциала лекарства замедлять сердечную реполяризацию. Такая оценка должна предусматривать изучение влияния новых средств на интервал QT/QTc, а также регистрацию сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Экспериментальный подход, используемый в отношении конкретного лекарства, должен быть индивидуализирован в зависимости от фармакодинамических, фармакокинетических характеристик и характеристик безопасности препарата, а также его предлагаемого клинического назначения.

Оценка влияния лекарств на сердечную реполяризацию подлежит активному изучению. При получении в будущем дополнительных данных (доклинических и клинических) возможны переоценка и пересмотр настоящего документа.

1.3 Сфера применения

Рекомендации, содержащиеся в настоящем документе, в целом, распространяются на новые лекарства, обладающие системной биодоступностью, однако они могут на распространяться на препараты с высоко локализованным распределением и на вводимые местно и не абсорбируемые лекарства. Внимание сосредоточено на средствах, разрабатываемых по показаниям, отличным от контроля аритмий, поскольку антиаритмические средства способны удлинять интервал QT/QTc в рамках своего механизма клинической эффективности. Несмотря на то что настоящий документ преимущественно сосредоточен на разработке новых средств, его рекомендации допускается также применять к зарегистрированным лекарствам, если разрабатывается новая доза или новый путь введения, приводящий к существенно большей экспозиции (т.е. C_max или AUC). Дополнительные ЭКГ-данные могут также быть уместны, если изучается новое показание или популяция пациентов. Оценка влияния лекарства на интервал QT будет также целесообразна, если лекарство или члены его химического либо фармакологического класса ассоциировались с удлинением интервала QT/QTc, TdP или внезапной сердечной смертью во время пострегистрационного наблюдения.