I. Введение

Настоящее руководство содержит информацию для отрасли, которую использует FDA для оценки предлагаемых коммерческих наименований определенных лекарств, включая биологические препараты, в рамках традиционного процесса экспертизы в сроки, установленные плановыми показателями Закона о плате за регистрацию рецептурных лекарств (PDUFA IV). Отсчет срока экспертизы для целей плановых показателей экспертизы начинается со дня получения Агентством полного досье[1] (см. разделы II «Справочные сведения» и III «Целевые даты PDUFA IV»).

Правильная идентификация лекарства критически важна для недопущения возникновения ошибок дозирования и нанесения вреда населению. Настоящее руководство направлено на содействие отрасли в подаче полного комплекта сведений, который будет использовать FDA для оценки:

1. вопросов безопасности предлагаемого коммерческого наименования для снижения ошибок дозирования и
2. рекламных последствий использования предлагаемого коммерческого наименования для обеспечения соблюдения других требований, предъявляемых к информации о препарате и продвижению, используя наши традиционные методы экспертизы.

Настоящее руководство применяется к досье коммерческих наименований следующих видов препаратов:

• рецептурных лекарственных препаратов, включая биологические препараты, являющиеся предметом досье исследуемого нового лекарства (IND), досье нового лекарства (NDA), сокращенного досье нового лекарства (ANDA) и досье биологического препарата (BLA);
• безрецептурных лекарственных препаратов, являющихся предметом IND, NDA или ANDA.

Настоящее руководство не содержит описания методов, используемых для оценки предлагаемых коммерческих наименований с использованием традиционного процесса экспертизы, равно как оно не описывает сведения, требуемые FDA для оценки предлагаемых коммерческих наименований в рамках добровольной 2-летней пилотной программы, проводимой CDER и CBER. Эти сведения содержатся в документе-концепции FDA, озаглавленном как «PDUFA Pilot Project Proprietary Name Review», от сентября 2008 г.[2].

Руководства FDA, включая настоящее руководство, не вводят законодательные требования. В них, скорее, содержится текущее видение Агентства рассматриваемой проблемы, их следует рассматривать исключительно в качестве рекомендаций, если только не цитируются конкретные регуляторные или законодательные требования. Использование в руководствах Агентства слова «необходимо» означает, что нечто предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Справочные сведения

27 сентября 2007 г. произошло продление действия и расширение Закона о плате за регистрацию рецептурных лекарств (PDUFA IV) в рамках Публичного закона 110-85, 121 Stat. 823. Продление действия PDUFA существенно расширило и укрепило программу лекарственной безопасности, реализуемой Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), содействуя более эффективной разработке безопасных и эффективных новых лекарств для американского народа. В рамках продления действия PDUFA в своем письме с целями (goals letter) FDA обязалась достичь ряда целевых показателей[3]. В письме FDA указала, что она будет тратить плату на реализацию различных мер по сокращению ошибок дозирования, обусловленных графической схожестью и созвучностью коммерческих наименований, непонятными сокращениям в маркировке, аббревиатурами, обозначениями дозы, а также дизайнами маркировки и упаковки, способствующими возникновению ошибок.

В рамках этих мер FDA согласилась опубликовать руководство по содержанию полного досье предлагаемого коммерческого наименования лекарства или биологического препарата. FDA также согласилась достичь целевых показателей по экспертизе коммерческих наименований, поданных в рамках фазы IND или в рамках NDA либо BLA; эти показатели предусматривают подачу полного досье для начала отсчета срока экспертизы.

A. Рекомендации по минимизации ошибок дозирования

Настоящее руководство и другие меры по оценке коммерческих наименований в рамках PDUFA IV проистекают из инициатив, нацеленных на минимизацию ошибок дозирования.

В 2000 г. Институт медицины (ИМ) опубликовал отчет, озаглавленный как «Людям свойственно ошибаться: создание более безопасной системы здравоохранения»[4] (To Err Is Human: Building a Safer Health System). В отчете сказано, что ежегодно медицинские ошибки приводят к гибели 44 000–98 000 человек, ставя их на восьмое место среди причин смерти в Соединенных Штатах[5]. Ошибки дозирования признаются в отчете наиболее частым видом ошибок в здравоохранении. Ошибки дозирования ежегодно приводят к семи тысячам (7000) летальных исходов[6]. ИМ рекомендовал FDA

• «разработать и внедрить стандарты дизайна упаковки и информации о лекарствах, которые бы максимизировали безопасность их применения» и
• «требовать от фармацевтических компаний проведения тестирования предлагаемых наименований лекарств для выявления и устранения потенциального перепутывания вследствие созвучности или графической схожести с существующими наименованиями лекарств»[7].

В июле 2006 г. ИМ опубликовал отчет, озаглавленный как «Предотвращение ошибок дозирования». В этом отчете ИМ называет затруднения, связанные с информацией о препарате и упаковкой, причиной 33 % ошибок дозирования, включая 30 % летальных исходов вследствие ошибок дозирования[8]. Учитывая критическую роль маркировки и информации о препарате для безопасного применения лекарственных препаратов, такая статистика не является удивительной. Маркировка контейнера, картонная пачка и (в случае рецептурных лекарственных препаратов) информационный вкладыш для специалистов являются основными путями, с помощью которых медицинские работники и пациенты идентифицируют препарат и принимают решения о его применении. Маркировка картонной и первичной упаковки содержит важные сведения, включая коммерческое и устоявшееся наименование, дозировку, лекарственную форму, содержимое упаковки и дату истечения срока годности, что особенно критично для безрецептурных (прилавочных (OTC)) лекарственных препаратов. Информационный вкладыш для специалистов рецептурных препаратов предназначен для доведения для медицинских работников всех сведений, значимых для одобренного применения препарата, включая правильное дозирование и введение.

В отчете ИМ от июля 2006 г. говорится, что «Наименование препарата, информация о препарате и упаковка должны быть нацелены на конечного пользователя — медицинского работника в клинических условиях и (или) потребителя»[9]. В отчете также звучал призыв FDA о включении улучшенных принципов проработки когнитивных и человеческих факторов для решения проблем, обусловленных подачей сведений в информации о препарате и номенклатурой[10].

Помимо рекомендаций ИМ, Секретарь здравоохранения и социального обслуживания опубликовал отчет, озаглавленный как «Придание смысла регулированию здравоохранения: отчет Консультативного совета Секретаря по регуляторной реформе» (ноябрь 2002 г.). В отчете содержалась рекомендация для FDA внедрить безопасные практики составления информации о препарате для всех продуктов, регулируемых FDA, с целью повышения безопасности пациентов и снижения предотвратимых нежелательных лекарственных явлений.

B. Системы применения лекарств (Medication-Use Systems)

Применение лекарств в медицинской организации можно рассматривать в качестве системы, состоящей из нескольких компонентов и процессов, включая:

• входные данные (информация о пациентах и фармакотерапии);
• выработка (оказанная помощь) и
• результаты (результативность, эффективность и безопасность лечения)[11].

В зависимости от условий и организации можно выделить множество переменных, взаимодействующих в рамках системы применения лекарств. К таким переменным относятся:

• различные процессы и процедуры;
• медицинские работники разных специальностей;
• разные пациенты;
• разные продукты;
• разные условия хранения и отпуска и
• различные доступные технологии,

но не ограничиваются ими.

Множество переменных и взаимодействий в рамках системы применения лекарств создает широкие возможности для перепутывания и ошибок дозирования.

C. Перепутывание коммерческих наименований и ошибки дозирования

В рамках системы применения лекарств Соединенных Штатов медицинские работники полагаются на коммерческое наименование как критически важный идентификатор искомого продукта на рынке тысяч продуктов; в связи с этим правильное истолкование наименования препарата является обязательным для обеспечения правильной поставки, назначения, приготовления, отпуска и введения препарата пациенту. Препараты «могут быть склонны вызывать ошибки при применении вследствие созвучности или графической схожести их наименований, нечеткой информации о препарате или плохо спроектированной упаковки»[12]. Наименования препаратов, схожие графически и (или) созвучные на слух, могут приводить к ошибкам дозирования и наносить вред пациентам за счет повышения риска неправильного восприятия медицинскими работниками наименования препарата, назначения неправильного препарата, отпуска и (или) введения неправильного препарата или неправильного отпуска препарата. Аналогично, наименования препаратов, схожие графически и (или) созвучные на слух, могут приводить к неправильному выбору или введению потребителями своих безрецептурных лекарств.

D. Подход FDA к оценке предлагаемых коммерческих наименований

В рамках предрегистрационной экспертизы препаратов, являющихся предметом NDA, BLA или ANDA, FDA оценивает как вопросы безопасности, так и рекламы предлагаемого коммерческого наименования препарата[13]. Инструменты и методы, используемые FDA при проведении своего анализа описаны в документе-концепции FDA, озаглавленном как «PDUFA Pilot Project Proprietary Name Review» (документ-концепция)[14].

1. Оценка безопасности

Экспертиза FDA безопасности предлагаемого коммерческого наименования сосредоточена на предупреждении ошибок дозирования. Правильная идентификация лекарств критически важна для предупреждения ошибок дозирования и недопущения нанесения вреда здоровью населения. Поскольку ошибки дозирования, обусловленные неправильной идентификацией или перепутыванием препаратов, могут возникать в любой точке системы применения лекарств, при оценке предлагаемого коммерческого наименования FDA анализирует возможность перепутывания в рамках всей системы применения лекарств США, включая поставку, назначение и заказ, отпуск, введение и наблюдение за действием препарата[15].

Экспертиза FDA безопасности предлагаемого коммерческого наименования предусматривает использование множества методов выявления потенциально проблематичных коммерческих наименований, включая следующие:

• предварительный скрининг с целью выявления частых ошибок;
• поиск USAN-основ[16];
• оценка орфографической/фонетической схожести;
• поиск по базам данных лекарств, вычислительные методы и (или) исследования имитации назначения для тестирования вероятности перепутывания предлагаемого коммерческого наименования с похожими наименования.

Анализ видов и последствий отказов (FMEA)[17] является одним из инструментов, используемых для оценки безопасности предлагаемого коммерческого наименования с точки зрения ошибок дозирования. После выявления потенциальных схожих графических/созвучных на слух наименований проводится FMEA этих наименований для определения, в какой части системы применения лекарств может произойти сбой в отношении предлагаемого препарата. Кроме того, предлагаемое коммерческое наименование оценивается на предмет его потенциальной способности непреднамеренно служить источником ошибки по причинам, не связанным с орфографической и фонетической схожестью с наименованиями других препаратов. Такие ситуации могут, к примеру, возникать, если предлагаемое коммерческое наименование многокомпонентного препарата отражает только один из активных ингредиентов, содержащихся в препарате (см. 21 CFR 201.6(b)); если наименования подразумевает частоту или путь введения, не совпадающий с реальными характеристиками препарата, или когда наименования выглядят или созвучны с другими медицинскими терминами либо диагностическими тестами, или в их наименовании используется стандартное медицинское сокращение. Наименования с такими характеристиками могут потенциально вводить в заблуждение и вызывать перепутывание в любой точке в предлагаемых условиях назначения и приводить к ошибкам дозирования.

Для полноценной оценки безопасности предлагаемых коммерческих наименований в рамках совокупной оценки рисков необходимо в обязательном порядке анализировать характеристики препарата. Предлагаемое коммерческое наименование и характеристики препарата составляют основу путей взаимодействия переменных препарата в рамках системы применения лекарств и задают контекст устной и письменной передачи наименования лекарства. Характеристики препарата могут действовать совместно с орфографическими и фонетическими атрибутами предлагаемого коммерческого наименования, (1) повышая риск перепутывания, если характеристики двух и более препаратов накладываются друг на друга, или (2), в некоторых случаях, снижая риск перепутывания, помогая различить препараты за счет их непохожести.

К типичным характеристикам препаратов, способным привести к их перепутыванию, FDA относит следующие (но не ограничивает ими):

• устоявшееся наименование препарата;
• предлагаемое показание;
• лекарственную форму;
• путь введения;
• дозировку;
• единицу измерения;
• единицы дозирования;
• рекомендуемую дозу;
• привычное количество или объем;
• частоту введения;
• упаковку препарата;
• условия хранения;
• популяцию пациентов;
• популяцию назначающих лиц.

Работники FDA используют характеристики препарата для анализа коммерческого наименования с целью моделирования клинического(их) условия(й), в которых планируется применять препарат.

2. Оценка рекламных аспектов

Помимо экспертизы безопасности, FDA проводит экспертизу рекламной стороны предлагаемых коммерческих наименований. Такая экспертиза рекламной стороны предусматривает анализ способности наименования преувеличивать эффективность, преуменьшать риск, расширять показания или выдвигать необоснованные притязания о превосходстве препарата либо его чрезмерной «причудливости», создающей ложные ощущения уникальной эффективности или состава, либо ложности или способности вводить в заблуждение по иным причинам (см. 21 U.S.C 321(n), 352(a) и (n); см. также 21 CFR 201.10 (c)(3), 202.1(a)(3), (e)(5)(i) и (e)(6)(i)).

E. Полномочия по регулированию

Полномочие FDA принимать досье коммерческих наименований и регулировать коммерческие наименования предусмотрено Федеральным законом о пищевых продуктах, лекарствах и косметике (Закон) и регламентами Агентства. Среди них можно выделить следующие полномочия:

Коммерческие наименования используются в маркировке и информации о препарате, а также в рамках других рекламных материалов. На основании секции 502(a) Закона (21 U.S.C. 352(a)), лекарство, включая биологический препарат, сопровождается неправильной информацией, если информация о нем в какой-либо части ложная или вводит заблуждение[18]. См. также 21 CFR 314.125(b)(6) и (b)(8) (основания отказа в одобрении NDA или ANDA, включая то, что предлагаемая информация о препарате ложная или вводит в заблуждение в какой-либо части либо что она не соответствует требованиям 21 CFR часть 201); 21 CFR 314.105(c) (требование о соблюдении законодательных стандартов составления информации о препарате для одобрения NDA и ANDA); 21 CFR 601.4(b) (в BLA будет отказано, если организация или препарат не соответствует требованиям, содержащимся в регламентах FDA, включая требования части 201). NDA, ANDA и BLA должны содержать информацию о препарате и любые другие сведения о лекарстве, значимые для оценки досье, чтобы предоставить FDA основу, на которой будет принято решение о регистрации (см. 21 CFR 314.50; 21 CFR 601.2).

Секция 201(n) (21 U.S.C. 321(n)) предусматривает, что в случае подозрения на то, что лекарство сопровождается неправильной информацией, поскольку информация о нем или его реклама вводит в заблуждение, для установления факта введения информацией о препарате или его рекламой в заблуждение необходимо принимать во внимание (в числе прочего):

не только доносимый смысл, заложенный или подразумеваемый высказыванием, словом, дизайном, изделием или любой их комбинацией, но также насколько плохо информация о препарате или его реклама раскрывает факты, значимые в свете такого доносимого смысла или значимые в отношении последствий, которые может повлечь за собой использование объекта, для которого разработана информация или реклама, в условиях его применения, предписанных информацией о препарате или рекламой о нем, либо в условиях применения, являющихся традиционными или привычными.

Помимо этого общего принципа, применимого к коммерческим наименованиям, в ряде регламентов FDA прицельно рассматриваются пути, посредством которых наименование лекарства может сделать информацию о нем вводящей в заблуждение. Например, регламенты FDA, содержащиеся в 21 CFR 201.6(b), гласят:

Информация о лекарстве, содержащем два и более ингредиентов, может вводить в заблуждение по причине, в числе прочего, обозначения такого лекарства в такой информации по наименованию, которое включает в себя или подразумевает собой наименование одного или более, но не всех таких ингредиентов, даже если наименования таких ингредиентов приведены в другой части информации о препарате.

Аналогично, 21 CFR 201.10(c)[19] гласит, что информация о лекарстве может вводить в заблуждение по причине:

(3) Использования причудливого коммерческого наименования лекарства или ингредиента так, чтобы показать, что лекарство или ингредиент обладает некоторой уникальной эффективностью или составом, тогда как, в действительности, лекарство или ингредиент является распространенным веществом, ограничения которого легко распознаются при указании устоявшегося наименования ингредиента или лекарства.

…

(5) Обозначение лекарства или ингредиента по коммерческому наименованию, которое в связи с его схожестью на письме или по звучанию можно спутать с коммерческим наименованием или устоявшимся наименованием другого лекарства или ингредиента.

На основании этих полномочий, заявители обязаны подавать, а FDA проводить экспертизу предлагаемых коммерческих наименований в рамках NDA, ANDA и BLA. Для продвижения своих бизнес-целей многие производители лекарств предпочитают, чтобы FDA оценивала предлагаемое коммерческое наименование на более раннем этапе процесса разработки лекарства, если это возможно. В связи с этим FDA разрешает производителям, по их желанию, обращаться к FDA для начальной оценки предлагаемого коммерческого наименования до подачи регистрационного досье, т.е. пока препарат находится в рамках IND. Вместе с тем, чтобы не тратить ресурсы на оценку предлагаемых коммерческих наименований препаратов, которые никогда не станут реальными кандидатами NDA, ANDA или BLA либо предлагаемые показания которых недостаточно сформулированы для составления основы оценки наименования на предмет потенциальных ошибок дозирования, FDA не оценивает коммерческие наименования, пока препарат не завершил исследования II фазы.